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A prospective, multicenter, randomized, open study on the efficacy and safety of Yisaipu combined with traditional Chinese medicine for standard treatment and maintenance therapy in RA patients who failed traditional DMARDs treatment

注册号：

Registration number：

ITMCTR1900002628

最近更新日期：

Date of Last Refreshed on：

2019-09-28

注册时间：

Date of Registration：

2019-09-28

注册号状态：

Registration Status：

预注册

Prospective registration

注册题目：

传统DMARDs治疗失败的RA患者，益赛普联用中药达标治疗和维持治疗的疗效及安全性的前瞻，多中心，随机，开放性研究

Public title：

A prospective, multicenter, randomized, open study on the efficacy and safety of Yisaipu combined with traditional Chinese medicine for standard treatment and maintenance therapy in RA patients who failed traditional DMARDs treatment

注册题目简写：

English Acronym：

研究课题的正式科学名称：

传统DMARDs治疗失败的RA患者，益赛普联用中药达标治疗和维持治疗的疗效及安全性的前瞻，多中心，随机，开放性研究

Scientific title：

A prospective, multicenter, randomized, open study on the efficacy and safety of Yisaipu combined with traditional Chinese medicine for standard treatment and maintenance therapy in RA patients who failed traditional DMARDs treatment

研究课题的正式科学名称简写：

Scientific title acronym：

研究课题代号(代码)：

Study subject ID：

在二级注册机构或其它机构的注册号：

The registration number of the Partner Registry or other register：

ChiCTR1900026270 ; ChiMCTR1900002628

申请注册联系人：

姜泉

研究负责人：

姜泉

Applicant：

Jiang Quan

Study leader：

Jiang Quan

申请注册联系人电话：

Applicant telephone：

+86 13901081632

研究负责人电话：

Study leader's telephone：

+86 13901081632

申请注册联系人传真 ：

Applicant Fax：

研究负责人传真：

Study leader's fax：

申请注册联系人电子邮件：

Applicant E-mail：

jiang.quan@hotmail.com

研究负责人电子邮件：

Study leader's E-mail：

jiang.quan@hotmail.com

申请单位网址(自愿提供)：

Study leader's website(voluntary supply)：

研究负责人网址(自愿提供)：

Study leader's website
(voluntary supply)：

申请注册联系人通讯地址：

北京市西城区广安门内北线阁5号

研究负责人通讯地址：

北京市西城区广安门内北线阁5号

Applicant address：

5 North Line Pavilion, Guang'anmen, Xicheng District, Beijing

Study leader's address：

5 North Line Pavilion, Guang'anmen, Xicheng District, Beijing

申请注册联系人邮政编码：

Applicant postcode：

研究负责人邮政编码：

Study leader's postcode：

申请人所在单位：

中国中医科学院广安门医院

Applicant's institution：

Guang'anmen Hospital, China Academy of Chinese Medical Sciences

是否获伦理委员会批准：

Approved by ethic committee：

伦理委员会批件文号：

Approved No. of ethic committee：

2019-073-KY-01

伦理委员会批件附件：

Approved file of Ethical Committee：

批准本研究的伦理委员会名称：

中国中医科学院广安门医院伦理委员会

Name of the ethic committee：

Ethics Committee of Guang'anmen Hospital, China Academy of Chinese Medical Sciences

伦理委员会批准日期：

Date of approved by ethic committee：

2013/8/26 0:00:00

伦理委员会联系人：

乔洁

Contact Name of the ethic committee：

Qiao Jie

伦理委员会联系地址：

北京市西城区广安门内北线阁5号

Contact Address of the ethic committee：

5 North Line Pavilion, Guang'anmen, Xicheng District, Beijing

伦理委员会联系人电话：

Contact phone of the ethic committee：

伦理委员会联系人邮箱：

Contact email of the ethic committee：

研究实施负责（组长）单位：

中国中医科学院广安门医院

Primary sponsor：

Guang'anmen Hospital, China Academy of Chinese Medical Sciences

研究实施负责（组长）单位地址：

北京市西城区广安门内北线阁5号

Primary sponsor's address：

5 North Line Pavilion, Guang'anmen, Xicheng District, Beijing

试验主办单位(项目批准或申办者)：

Secondary sponsor：

国家：

中国

省(直辖市)：

北京

市(区县)：

Country：

China

Province：

Beijing

City：

单位(医院)：

中国中医科学院广安门医院

具体地址：

西城区广安门内北线阁5号

Institution
hospital：

Guang'anmen Hospital, China Academy of Chinese Medical Sciences

Address：

5 North Line Pavilion, Guang'anmen, Xicheng District

国家：

中国

省(直辖市)：

北京

市(区县)：

Country：

China

Province：

Beijing

City：

单位(医院)：

北京中医医院

具体地址：

东城区美术馆后街23号

Institution
hospital：

Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine

Address：

23 Art Museum Backstreet, Dongcheng District

国家：

中国

省(直辖市)：

北京

市(区县)：

Country：

China

Province：

Beijing

City：

单位(医院)：

北京房山区中医医院

具体地址：

房山区南大街保健路4号

Institution
hospital：

Beijing Fangshan Hospital of Traditional Chinese Medicine

Address：

4 Baojian Road, South Street, Fangshan District

国家：

中国

省(直辖市)：

北京

市(区县)：

Country：

China

Province：

Beijing

City：

单位(医院)：

中日友好医院

具体地址：

朝阳区樱花园东街

Institution
hospital：

Beijing Sino-Japan Friendship Hospital

Address：

Yinghuayuan Street East, Chaoyang District

国家：

中国

省(直辖市)：

北京

市(区县)：

Country：

China

Province：

Beijing

City：

单位(医院)：

北京东方医院

具体地址：

丰台区方庄芳星园一区6号

Institution
hospital：

Beijing Oriental Hospital

Address：

6 Fangxing Garden, Fangzhuang, Fengtai District

经费或物资来源：

国家经费

Source(s) of funding：

state funding

研究疾病：

类风湿关节炎

研究疾病代码：

Target disease：

Rheumatoid arthritis

Target disease code：

研究类型：

Study type：

干预性研究

Interventional study

研究设计：

Study design：

随机平行对照

randomized controlled trial(parallel group design)

研究所处阶段：

Study phase：

上市后药物

Post-marketing clinical trial

研究目的：

传统DMARDs治疗失败的RA患者，依照国内国际指南，联合应用生物制剂DMARDs（益赛普）治疗提高达标率，并对已达标的患者进行减量维持治疗。但由于长期使用生物制剂DMARDs对患者经济因素造成一定负担，也出于安全因素等原因，导致使用生物制剂DMARDs长期维持治疗依从性差。本研究拟采用和中药联合益赛普治疗24周的达标治疗方案，序贯益赛普足量联合中药维持、益赛普减量联合中药维持、中药单药维持三种治疗方案。通过比较不同方案间的疗效与安全性，提供使用生物制剂达标后长期维持达标的治疗方法的相关数据。

Objectives of Study：

For RA patients who failed traditional DMARDs treatment, according to domestic and international guidelines, combined application of biological agent DMARDs (yisepp) treatment can improve the compliance rate, and patients who have reached the standard can be treated with reduced maintenance therapy. However, the long-term use of biological agent DMARDs causes a certain burden on patients' economic factors, and also causes poor long-term treatment compliance due to safety factors. This study intends to adopt the standard treatment scheme for 24 weeks of yisepu combined with traditional Chinese medicine, and successively adopt three treatment schemes of yisepu sufficient amount combined with traditional Chinese medicine maintenance, yisepu reduced amount combined with traditional Chinese medicine maintenance, and traditional Chinese medicine single drug maintenance. By comparing the efficacy and safety of different regimens, relevant data were provided on the treatment methods that maintained the standard for a long time after the standard biological preparation was used.

药物成份或治疗方案详述：

Description for medicine or protocol of treatment in detail：

纳入标准：

受试者必须符合下列标准才能入选本研究: 1. 18-65 周岁（包括 18、 65 周岁） 男性或女性； 2. 符合美国风湿病学会 2010 年修订的 RA 分类标准； 3. ACR 关节功能 I、 II 或 III 级； 4. 入组前至少近 12 周使用传统合成 DMARDs 未达到临床缓解或低疾病活动度， 未接受过生物制剂治疗； 5. 如果受试者使用非甾体抗炎药（NSAIDs） 或其他镇痛药治疗，必须在入组前以稳定剂量治疗至少 2周； 6. 如果口服糖皮质激素， 在入组前， 其剂量必须在研究药物首次给药前至少 4 周内稳定至相当于≤10mg 泼尼松/天的剂量。如果未使用糖皮质激素，入选前至少 2 周不得口服糖皮质激素； 入组后允许减量，根据病情需要自行决定。糖皮质激素可以辅助控制病情，为了避免对病情干扰，入选前 2周必须稳定。入选后如病情好转，可以减量。因为剂量不大（<10mg/d），减量方案可自行决定， 但不鼓励减量，建议维持该小剂量。 7. 育龄期女性及男性受试者在研究期间及末次研究给药后 6 个月内，必须采用合适的避孕措施。育龄期女性受试者必须为妊娠试验阴性； 8. 符合下列结核病筛选标准： 1) 无活动性结核病病史； 2) 最近无与活动性结核病患者密切接触史； 3) 病史和体检未发现活动性结核病的症状或体征； 4) 在入组前 3 月内拍摄的胸片（正侧位） ，证实没有活动性肺结核证据； 5) 在入组前 6 周内， 结核菌素试验不超过（＋＋）。如结核菌素试验阳性但可排除活动性结核， 则开始治疗同时预防抗结核治疗（异烟肼＋利福平）持续 6 个月； 9. 实验室检查标准: 1) 血红蛋白≥85g/L； 2) WBC 白细胞≥3.5×10^9/L； 3) 血小板≥100×10^9/L； 4) 血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶不超过正常值上限 1.5 倍； 5) 血清肌酐不超过 1.5mg/dL(133umol/L)。 10. 同意签署知情同意书，知情同意书必须在入组前签署； 11. 在入组前 2 周及整个研究期间，同意停止辅助治疗如中医药、针灸等。

Inclusion criteria

Subjects must meet the following criteria to be enrolled in this study: 1. Male or female aged 18-65 (including 18 or 65); 2. RA classification standards revised by American college of rheumatology in 2010; 3. ACR joint function level I, II or III; 4. At least 12 weeks before enrollment, conventional synthetic DMARDs failed to achieve clinical remission or low disease activity, and had not received biological agents treatment; 5. If subjects are treated with NSAIDs or other analgesics, they must be treated with a stable dose of at least 2 Weeks; 6. If oral glucocorticoids are administered, the dose must be stabilized to the equivalent for at least 4 weeks prior to enrollment before the study drug is first administered dose <= 10mg prednisone /day. If glucocorticoid is not used, oral glucocorticoid should not be taken at least 2 weeks before enrollment. After into the group allowed to reduce the amount, according to the needs of their own decision. Glucocorticoid can help control the disease. In order to avoid interfering with the disease, it must be stable in the first 2 weeks. After the selection, if the condition is better, can reduce the amount. Since the dose is small (<10mg/d), the reduction scheme can be determined by oneself. However, reduction is not encouraged and it is recommended to maintain the small dose. 7. Female and male subjects of reproductive age must use appropriate contraception during the study period and within 6 months after the last study administration. Childbearing age female subjects must have a negative pregnancy test; 8. Meet the following TB screening criteria: 1) no history of active tuberculosis; 2) no recent close contact with active TB patients; 3) no symptoms or signs of active TB were found in the medical history and physical examination; 4) chest radiographs taken within 3 months before enrollment (positive and lateral) proved no evidence of active tuberculosis; 5) within 6 weeks before enrollment, the tuberculin test should not exceed (++). If tuberculin test positive but can exclude active knot nuclear, start treatment simultaneously prevent anti-tuberculosis treatment (isoniazid + rifampicin) for 6 months; 9. Laboratory inspection standards: 1) hemoglobin >= 85g/L; 2) WBC leukocyte >= 3.5×10^9/L; 3) platelet >= 100×10^9/L; 4) serum aminotransferase and aminotransferase of glutamates were not more than 1.5 times the upper limit of normal value; 5) serum creatinine should not exceed 1.5mg/dL(133umol/L). 10. Agree to sign the informed consent, which must be signed before enrollment; 11. Agree to stop adjuvant therapy such as traditional Chinese medicine and acupuncture 2 weeks before enrollment and throughout the study period.

排除标准：

符合下列标准的受试者不纳入本研究： 1. 患有除 RA 以外的炎症性疾病，包括但不限于银屑病关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮； 2. 在首次研究用药前 4 周内，接受过关节内注射、肌注或静脉注射糖皮质激素治疗； 3. 已知对益赛普、甲氨蝶呤或中药的成分过敏； 4. 在入组前使用过生物治疗，包括（ 但不限于）益赛普、强克、安佰诺、英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗、培塞珠单抗、托珠单抗、 利妥昔单抗治疗； 5. 在研究期间或研究结束后怀孕、哺乳、或计划怀孕、做父亲的受试者，或有生育要求的女性或男性； 6. 在首次研究用药前 3 个月或现患活动性感染， 包括分枝杆菌感染、 机会性感染等； 7. 在首次研究用药前 3 个月内、研究期间、或末次研究给药后 6 个月内， 使用或预计使用疫苗接种； 8. 乙型肝炎表面抗原阳性、 丙型肝炎抗体阳性或人类免疫缺陷病毒抗体阳性； 9. 有严重的、进展性的或未控制的肾脏、肝脏、血液、胃肠、内分泌、肺部、心脏、神经、精神或脑部疾病的症状或体征； 10. 并发心力衰竭或有心力衰竭病史，包括无症状性心力衰竭； 11. 淋巴增生性疾病， 包括淋巴瘤或提示有淋巴增生性疾病可能的体征； 12. 有已知恶性肿瘤或既往 5 年内有恶性肿瘤病史； 13. 行器官移植手术； 14. 正在参与其它药物试验研究； 15. 其他研究者认为不宜参加研究的原因。

Exclusion criteria：

Subjects meeting the following criteria will not be included in this study: 1. Having inflammatory diseases other than RA, including but not limited to psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis and systemic lupus erythematosus; 2. Received intra-articular injection, intramuscular injection or intravenous glucocorticoid within 4 weeks before the first study; 3. Known allergy to isepp, methotrexate or Chinese medicine; 4. Prior to enrollment, biotherapy was used, including (but not limited to) isepurium, zack, ambanol, infliximab, enazepurium, and adamumab, perceizumab, toluximab and rituximab were treated. 5. Subjects who became pregnant, breast-fed, or planned to become pregnant or fathered during or after the study, or women or men with fertility requirements; 6. Active infection (including mycobacterium infection, opportunistic infection, etc.) 3 months before the first study; 7. Within 3 months before the first study, during the study, or within 6 months after the last study; 8. Positive for hepatitis b surface antigen, hepatitis c antibody or human immunodeficiency virus antibody; 9. Have symptoms or signs of severe, progressive or uncontrolled kidneys, liver, blood, gastrointestinal, endocrine, lungs, heart, nerves, mind or brain disease; 10. Complications or a history of heart failure, including asymptomatic heart failure; 11. Lymphoproliferative diseases, including lymphoma, or possible signs of lymphoproliferative diseases; 12. Have a known malignancy or a history of malignancy within the previous 5 years; 13. Organ transplantation; 14. Is participating in experimental studies of other drugs; 15. Other researchers considered it inappropriate to participate in the study.

研究实施时间：

Study execute time：

从From 2020-04-01

至To      2022-04-01

征募观察对象时间：

Recruiting time：

从From 2020-04-01

至To      2022-04-01

干预措施：

Interventions：

组别：

试验组

样本量：

40

Group：

the experimental group

Sample size：

干预措施：

每周一次皮下注射，50mg/次/周， 治疗持续24周。24周-52周，益赛普足量联合中药维持

干预措施代码：

Intervention：

Subcutaneously injected 50mg per week for 24 weeks. From 24 weeks to 52 weeks, Yisaipu and TCM were maintained

Intervention code：

组别：

对照组1

样本量：

30

Group：

the control group 1

Sample size：

干预措施：

每周一次皮下注射，50mg/次/周， 治疗持续24周。24周-52周，益赛普减量联合中药维持

干预措施代码：

Intervention：

Subcutaneously injected 50mg per week for 24 weeks. From 24 weeks to 52 weeks, Yisaipu dosage reduction combined with traditional Chinese medicine was maintained

Intervention code：

组别：

对照组2

样本量：

30

Group：

the control group 2

Sample size：

干预措施：

每周一次皮下注射，50mg/次/周，治疗持续24周。24周-52周，中药维持治疗

干预措施代码：

Intervention：

Subcutaneously injected 50mg per week for 24 weeks.From 24 weeks to 52 weeks, TCM maintenance treatment

Intervention code：

样本总量 Total sample size ： 100

研究实施地点：

Countries of recruitment
and research settings：

国家：

中国

省(直辖市)：

北京

市(区县)：

Country：

China

Province：

Beijing

City：

单位(医院)：

中国中医科学院广安门医院

单位级别：

三级甲等

Institution/hospital：

Guang'anmen Hospital, China Academy of Chinese Medical Sciences

Level of the institution：

Tertiary A

测量指标：

Outcomes：

指标中文名：

不良反应

指标类型：

主要指标

Outcome：

adverse effects

Type：

Primary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

美国风湿病学会规定的达到50%的缓解

指标类型：

主要指标

Outcome：

ACR50

Type：

Primary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

美国风湿病学会规定的达到20%的缓解

指标类型：

主要指标

Outcome：

ACR20

Type：

Primary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

临床实验室检查

指标类型：

主要指标

Outcome：

Clinical laboratory examination

Type：

Primary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

低疾病活动度

指标类型：

主要指标

Outcome：

low disease activity

Type：

Primary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

28处关节活动度评价

指标类型：

主要指标

Outcome：

DAS28

Type：

Primary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

采集人体标本：

Collecting sample(s)
from participants：

标本中文名：

血液

组织：

Sample Name：

blood

Tissue：

人体标本去向

使用后销毁

说明

Fate of sample 

Destruction after use

Note：

征募研究对象情况：

尚未开始

Not yet recruiting

年龄范围：

最小 18 岁
Min age years
最大 65 岁
Max age years

Recruiting status：

Participant age：

性别：

Gender：

男女均可

Both

随机方法（请说明由何人用什么方法产生随机序列）：

统计学专业人员应用 SAS 统计软件 PLAN 程序，根据研究组数设置区组长度等参数，自动生成随机编码表。

Randomization Procedure (please state who generates the random number sequence and by what method)：

Statistical professionals use SAS statistical software PLAN program to automatically generate random coding tables by setting parameters such as area length according to the number of study groups.

盲法：

open label

Blinding：

open label

是否共享原始数据：

IPD sharing：

是

Yes

共享原始数据的方式（说明：请填入公开原始数据日期和方式，如采用网络平台，需填该网络平台名称和网址）：

不公开

The way of sharing IPD”(include metadata and protocol, If use web-based public database, please provide the url)：

keep private

数据采集和管理（说明：数据采集和管理由两部分组成，一为病例记录表(Case Record Form, CRF)，二为电子采集和管理系统(Electronic Data Capture, EDC)，如ResMan即为一种基于互联网的EDC：

电子采集和管理系统

Data collection and Management (A standard data collection and management system include a CRF and an electronic data capture：

(Electronic Data Capture, EDC)

数据管理委员会：

Data Managemen Committee：

有

Yes

研究计划书或研究结果报告发表信息
（杂志名称、期、卷、页，时间；或网址）：

Publication information of the protocol/research results report
(name of the journal, volume, issue, pages, time; or website):

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