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Effect of Wenyang Tongluo Recipe on Cold Syndrome of Rheumatoid Arthritis and Drug Resistant Gene

注册号：

Registration number：

ITMCTR2100004288

最近更新日期：

Date of Last Refreshed on：

2021-01-19

注册时间：

Date of Registration：

2021-01-19

注册号状态：

Registration Status：

预注册

Prospective registration

注册题目：

温阳通络方治疗难治性类风湿关节炎寒证观察及对耐药基因的影响

Public title：

Effect of Wenyang Tongluo Recipe on Cold Syndrome of Rheumatoid Arthritis and Drug Resistant Gene

注册题目简写：

English Acronym：

研究课题的正式科学名称：

温阳通络方治疗难治性类风湿关节炎寒证观察及对耐药基因的影响

Scientific title：

Effect of Wenyang Tongluo Recipe on Cold Syndrome of Rheumatoid Arthritis and Drug Resistant Gene

研究课题的正式科学名称简写：

Scientific title acronym：

研究课题代号(代码)：

Study subject ID：

在二级注册机构或其它机构的注册号：

The registration number of the Partner Registry or other register：

ChiCTR2100042328 ; ChiMCTR2100004288

申请注册联系人：

刘艺

研究负责人：

李兆福

Applicant：

Liu Yi

Study leader：

Li Zhaofu

申请注册联系人电话：

Applicant telephone：

+86 18088454260

研究负责人电话：

Study leader's telephone：

+86 13187442840

申请注册联系人传真 ：

Applicant Fax：

研究负责人传真：

Study leader's fax：

申请注册联系人电子邮件：

Applicant E-mail：

1456612590@qq.com

研究负责人电子邮件：

Study leader's E-mail：

lzf0817@126.com

申请单位网址(自愿提供)：

Study leader's website(voluntary supply)：

研究负责人网址(自愿提供)：

Study leader's website
(voluntary supply)：

申请注册联系人通讯地址：

云南省昆明市官渡区和平后村142号

研究负责人通讯地址：

云南省昆明市五华区光华街120号

Applicant address：

142 Heping和hou Village, Guandu District, Kunming, Yunnan, China

Study leader's address：

120 Guanghua Street, Wuhua District, Kunming, Yunnan, China

申请注册联系人邮政编码：

Applicant postcode：

研究负责人邮政编码：

Study leader's postcode：

650021

申请人所在单位：

云南省中医医院（云南中医药大学第一附属医院）

Applicant's institution：

Yunnan Hospital of Traditional Chinese Medicine (The First Affiliated Hospital of Yunnan University of Traditional Chinese Medicine)

是否获伦理委员会批准：

Approved by ethic committee：

伦理委员会批件文号：

Approved No. of ethic committee：

研[2020]伦审字（007）-02

伦理委员会批件附件：

Approved file of Ethical Committee：

View

批准本研究的伦理委员会名称：

云南省中医医院/云南中医药大学第一附属医院医学伦理委员会

Name of the ethic committee：

Medical Ethics Committee of Yunnan Hospital of Traditional Chinese Medicine /The First Affiliated Hospital of Yunnan University of Traditional Chinese Medicine

伦理委员会批准日期：

Date of approved by ethic committee：

2020/11/2 0:00:00

伦理委员会联系人：

马军

Contact Name of the ethic committee：

Ma Jun

伦理委员会联系地址：

云南省昆明市五华区光华街120号

Contact Address of the ethic committee：

120 Guanghua Street, Wuhua District, Kunming, Yunnan, China

伦理委员会联系人电话：

Contact phone of the ethic committee：

+86 871-63625561

伦理委员会联系人邮箱：

Contact email of the ethic committee：

ynszyyyli@126.com

研究实施负责（组长）单位：

云南省中医医院（云南中医药大学第一附属医院）

Primary sponsor：

Yunnan Hospital of Traditional Chinese Medicine (The First Affiliated Hospital of Yunnan University of Traditional Chinese Medicine)

研究实施负责（组长）单位地址：

云南省昆明市五华区光华街120号

Primary sponsor's address：

120 Guanghua Street, Wuhua District, Kunming, Yunnan, China

试验主办单位(项目批准或申办者)：

Secondary sponsor：

国家：

中国

省(直辖市)：

云南

市(区县)：

昆明

Country：

China

Province：

Yunnan

City：

kunming

单位(医院)：

云南省中医医院（云南中医药大学第一附属医院）

具体地址：

五华区光华街120号

Institution
hospital：

Yunnan Hospital of Traditional Chinese Medicine (The First Affiliated Hospital of Yunnan University of Traditional Chinese Medicine)

Address：

120 Guanghua Street, Wuhua District

经费或物资来源：

云南省科技厅

Source(s) of funding：

Science and Technology Department of Yunnan Province

研究疾病：

类风湿关节炎

研究疾病代码：

Target disease：

Rheumatoid arthritis

Target disease code：

研究类型：

Study type：

干预性研究

Interventional study

研究设计：

Study design：

析因分组（即根据危险因素或暴露因素分组）

Factorial

研究所处阶段：

Study phase：

探索性研究/预试验

Pilot clinical trial

研究目的：

观察温阳通络方治疗难治性类风湿关节炎寒证(风寒湿痹证）的临床疗效及安全性，并探讨耐药基因P-gp、BCRP的表达与RRA多药耐药形成的机制，以及温阳通络方对P-gp、BCRP的影响，丰富中医药防治RRA的思路与方法。

Objectives of Study：

To observe the clinical efficacy and safety of Wenyang Tongluo Prescription in the treatment of refractory rheumatoid arthritis cold syndrome (Fenghan Shibi syndrome), and to explore the expression of drug-resistant genes P-gp and BCRP and the formation mechanism of multi-drug resistance of RRA, as well as the influence of Wenyang Tongluo Prescription on P-gp and BCRP, so as to enrich the ideas and methods of prevention and treatment of RRA by traditional Chinese medicine.

药物成份或治疗方案详述：

一、试验药物 （1）温阳通络方：由附子30g、桂枝15g、黄芪30g、防风15g、白术15g、炙麻黄10g、川芎15g、白芍15g、羌活15g、独活15g、土鳖虫15g等药组成。为提高患者依从性，本研究中药采用中药免煎颗粒，由江阴天江药业有限公司提供。 （2）中药模拟剂：外观、颜色、味道与温阳通络方一致，通过公开招标方式选取，由招标公司提供。 （3）甲氨蝶呤（MTX）（2.5mg/片）：由上海信谊药厂有限公司提供，国药准字：H31020644； 叶酸片（5mg/片）：由天津力生制药股份有限公司提供，国药准字：H12020215； 阿达木单抗注射液（0.8ml：40mg）：由海正生物制药有限公司提供，国药准字：S20190043。 治疗方案 二、治疗方案：符合要求的受试者分为正常组（15例）、初发未治组（15例）、治疗有效组（15例）以及难治组30例（并将其随机分为对照组和观察组各15例）。 （1）正常组不予以任何特殊处理。 （2）初发未治组不予以任何处理，仅治疗前进行抽血，该组不考虑后续治疗，建议患者自行就医，遵医嘱执行。 （3）治疗有效组继续予原治疗方案。 （4）难治组 ①对照组：甲氨蝶呤片（2.5mg/片，1次/周，5片/次，口服）；叶酸片（5mg/片，1次/周，2片/次，口服）；阿达木单抗（0.8ml：40ml/支，1支/次，15天/次，肌肉注射）；模拟剂（开水150ml冲泡，餐后服，3次/日）； ②观察组：甲氨蝶呤片（2.5mg/片，1次/周，5片/次，口服）；叶酸片（5mg/片，1次/周，2片/次，口服）；阿达木单抗（0.8ml：40ml/支，1支/次，15天/次，肌肉注射）；温阳通络方颗粒（开水150ml冲泡，餐后服，3次/日），进入为期12周的治疗期。

Description for medicine or protocol of treatment in detail：

I test drugs (1) Wenyang Tongluo Recipe: it is composed of aconite 30g, Guizhi 15g, Astragalus 30g, Fangfeng 15g, Baizhu 15g, Zhihuang 10g, Chuanxiong 15g, Baishao 15g, Qianghuo 15g, Duhuo 15g, Tubianchong 15g and other drugs. In order to improve patient compliance, the traditional Chinese medicine used in this study was non-decocting granules, provided by Jiangyin Tianjiang Pharmaceutical Co., Ltd. (2) Chinese medicine simulation agent: the appearance, color and taste are the same as Wenyang Tongluo Prescription, selected through public bidding, and provided by the bidding company. (3) Methotrexate (MTX) (2.5mg/ tablet) : provided by Shanghai Xinyi Pharmaceutical Factory Co., Ltd., national drug approval: H31020644; Folic acid tablet (5mg/ tablet) : provided by Tianjin Lisheng Pharmaceutical Co.,Ltd., national drug approval: H12020215; Adamumab injection (0.8ml: 40mg) : provided by Hisun Bio-Pharmaceutical Co., Ltd., national drug approval number: S20190043. Treatment options II. Treatment scheme: The subjects meeting the requirements were divided into normal group (15 cases), initial untreated group (15 cases), effective treatment group (15 cases) and refractory group (30 cases) (and randomly divided into control group and observation group, 15 cases each). (1) No special treatment was given to the normal group. (2) In the initial untreated group, no treatment was given, only blood was drawn before treatment. In this group, follow-up treatment was not considered, and patients were advised to seek medical advice by themselves and follow the doctor's advice. (3) The effective treatment group continued to receive the original treatment plan. (4) refractory group Control group: Methotrexate tablets (2.5mg/ tablet, once a week, 5 tablets/time, orally); Folic acid tablets (5mg/ tablet, once a week, 2 tablets/time, oral); Adamumab (0.8ml: 40ml/ branch, 1 branch/time, 15 days/time, intramuscular injection); Analog agent (boiled water 150ml, take after meal, 3 times/day); Observation group: Methotrexate tablets (2.5mg/ tablet, once a week, 5 tablets/time, orally); Folic acid tablets (5mg/ tablet, once a week, 2 tablets/time, oral); Adamumab (0.8ml: 40ml/ branch, 1 branch/time, 15 days/time, intramuscular injection); Wenyang Tongluo prescription granules (150ml boiled water, taken after meals, 3 times/day) entered the 12-week treatment period.

纳入标准：

（1）正常组 ①年龄在 18～70岁，性别不限； ②否认类风湿关节炎病史及免疫性疾病史； ③无相关严重急、慢性疾病病史； ④知情同意书，自愿受试。 （2）初发未治组 ①符合RA西医诊断标准，以及风寒湿痹证的中医诊断标准； ②年龄在 18～70岁，性别不限； ③初次诊断，未使用过抗RA药物治疗； ④疾病处于活动状态，DAS28＞2.6。 （3）治疗有效组 ①符合RA西医诊断标准、1995年ACR20治疗有效标准，以及风寒湿痹证的中医诊断标准； ②年龄18～70岁，性别不限； ③以DMARDs为基础药物治疗半年以上，未使用过生物制剂及激素，病情处于缓解状态，不影响正常学习和工作，生活能自理者； ④DAS28≤2.6； ⑤签署知情同意书，自愿受试。 （4）难治组 ①符合RA西医诊断标准，以及风寒湿痹证的中医诊断标准； ②年龄18～70岁，性别不限； ③经规律应用 2种或2种以上DMARDs 治疗半年以上无效，病情仍处于活动状态，不能正常学习和工作，甚 至生活自理困难者； ④DAS28＞3.2； ⑤症状改善不达 ACR20 缓解标准者； ⑥签署知情同意书，自愿受试。

Inclusion criteria

1 The normal group (1) Age between 18 and 70, gender is not limited; (2) Deny the history of rheumatoid arthritis and immune diseases; (3) No relevant history of serious, acute or chronic diseases; (4) Informed consent, voluntary subjects. 2 Untreated group (1) It conforms to the Western medical diagnostic criteria of RA and the Chinese medical diagnostic criteria of Fengcold-dampness-Bi syndrome; (2) Age between 18 and 70, gender is not limited; (3) First diagnosis, no use of anti-RA drug therapy; (4) The disease was active, DAS28 > 2.6. 3 Treatment effective group (1) It conforms to the western medical diagnostic criteria of RA, the effective treatment criteria of ACR20 in 1995, and the traditional Chinese medical diagnostic criteria of Fengcold-dampness-Bi syndrome; (2) Age 18 ~ 70 years old, gender is not limited; (3) DMARDS-based drug treatment for more than half a year, no use of biological agents and hormones, the condition is in remission, does not affect the normal study and work, life can take care of themselves; (4) DAS28 2.6 or less; (5) Signed informed consent and volunteered to take the test. 4 refractory group (1) It conforms to the Western medical diagnostic criteria of RA and the Chinese medical diagnostic criteria of Fengcold-dampness-Bi syndrome; (2) Age 18 ~ 70 years old, gender is not limited; (3) Patients who have been regularly treated with 2 or more DMARDs for more than half a year and are still active, unable to study and work normally, even with difficulties in living by themselves; (4) DAS28 > 3.2; (5) Those whose symptoms do not meet ACR20 remission standard; (6) Signed informed consent and volunteered to take the test.

排除标准：

（1）未按规定用药者，患者不能合作者； （2）妊娠或哺乳期妇女； （3）目前有细菌或病毒等感染者，精神或法律上的残疾患者；过敏体质或对甲氨蝶呤等药物过敏者； （4）正在参加其它临床试验的患者； （5）有严重心脏、肝脏、肾脏功能不全及伴随有其它恶性肿瘤者； （6）近3个月内使用过生物制剂及激素者。

Exclusion criteria：

(1) Patients who do not use the medicine according to the regulations cannot cooperate; (2) Pregnant or lactating women; (3) People who are currently infected with bacteria or viruses, or who are mentally or legally disabled; People with allergies or allergies to drugs such as methotrexate; (4) patients participating in other clinical trials; (5) Patients with severe heart, liver and kidney dysfunction and accompanied by other malignant tumors; (6) Those who have used biological agents and hormones within the last 3 months.

研究实施时间：

Study execute time：

从From 2021-01-01

至To      2022-05-31

征募观察对象时间：

Recruiting time：

从From 2021-01-19

至To      2022-05-31

干预措施：

Interventions：

组别：

观察组

样本量：

15

Group：

Observation group

Sample size：

干预措施：

甲氨蝶呤+叶酸片+阿达木单抗+温阳通络方

干预措施代码：

Intervention：

Methotrexate + folic acid tablets + Adamumab + Wenyang Tongluo Recipient

Intervention code：

组别：

初发未治组

样本量：

15

Group：

Primary untreated group

Sample size：

干预措施：

不予以任何处理，仅治疗前进行抽血，该组不考虑后续治疗，建议患者自行就医，遵医嘱执行

干预措施代码：

Intervention：

No treatment was given, only blood was drawn before treatment, and follow-up treatment was not considered in this group. Patients were advised to seek medical treatment by themselves and follow the doctor's advice

Intervention code：

组别：

治疗有效组

样本量：

15

Group：

Therapeutic effective group

Sample size：

干预措施：

继续原治疗方案

干预措施代码：

Intervention：

Continue with the original regimen

Intervention code：

组别：

对照组

样本量：

15

Group：

The control group

Sample size：

干预措施：

甲氨蝶呤+叶酸片+阿达木单抗+模拟剂

干预措施代码：

Intervention：

Methotrexate + folic acid tablets + adamulizumab + simulation agent

Intervention code：

组别：

正常组

样本量：

15

Group：

The normal group

Sample size：

干预措施：

不予以任何特殊处理

干预措施代码：

Intervention：

No special treatment will be given

Intervention code：

样本总量 Total sample size ： 75

研究实施地点：

Countries of recruitment
and research settings：

国家：

中国

省(直辖市)：

云南

市(区县)：

Country：

China

Province：

Yunnan

City：

单位(医院)：

云南省中医医院（云南中医药大学第一附属医院）

单位级别：

三甲

Institution/hospital：

Yunnan Hospital of Traditional Chinese Medicine (The First Affiliated Hospital of Yunnan University of Traditional Chinese Medicine)

Level of the institution：

Tertiary A

测量指标：

Outcomes：

指标中文名：

中医证候积分

指标类型：

主要指标

Outcome：

TCM syndrome scores

Type：

Primary indicator

测量时间点：

0周、 2 周、4周、6周、8周、10周、12 周

测量方法：

Measure time point of outcome：

0, 2, 4, 6, 8, 10, 12 weeks

Measure method：

指标中文名：

P-糖蛋白mRNA及蛋白表达水平

指标类型：

主要指标

Outcome：

MRNA and protein expression levels of p-glycoprotein

Type：

Primary indicator

测量时间点：

0周、12周

测量方法：

实时荧光定量和蛋白质印迹

Measure time point of outcome：

0 weeks, 12 weeks

Measure method：

RT-qPCR and Western-blot

指标中文名：

28处关节疾病活动度评估

指标类型：

主要指标

Outcome：

DAS28

Type：

Primary indicator

测量时间点：

0周、12周

测量方法：

DAS28=0.56×√ TJC28+0.28×√ SJC28+0.70×In(ESR)+0.014× GH

Measure time point of outcome：

0 weeks, 12 weeks

Measure method：

指标中文名：

关节压痛数

指标类型：

次要指标

Outcome：

Number of joint tenderness

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

0周、 2 周、4周、6周、8周、10周、12 周

测量方法：

Measure time point of outcome：

0, 2, 4, 6, 8, 10, 12 weeks

Measure method：

指标中文名：

中医疾病疗效

指标类型：

主要指标

Outcome：

Therapeutic Effect of TCM Diseases

Type：

Primary indicator

测量时间点：

0周、 2 周、4周、6周、8周、10周、12 周

测量方法：

Measure time point of outcome：

0, 2, 4, 6, 8, 10, 12 weeks

Measure method：

指标中文名：

患者评估的疾病总体状况VAS评分

指标类型：

次要指标

Outcome：

Patients were assessed for overall disease status VAS score

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

0周、 2 周、4周、6周、8周、10周、12 周

测量方法：

Measure time point of outcome：

0, 2, 4, 6, 8, 10, 12 weeks

Measure method：

指标中文名：

抗环瓜氨酸肽抗体

指标类型：

次要指标

Outcome：

Anti-cyclic citrullinate peptide antibody

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

0周

测量方法：

Measure time point of outcome：

0 weeks

Measure method：

指标中文名：

血沉

指标类型：

次要指标

Outcome：

Blood sedimentation

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

0周、12周

测量方法：

Measure time point of outcome：

0 weeks, 12 weeks

Measure method：

指标中文名：

类风湿因子

指标类型：

次要指标

Outcome：

Rheumatoid factor

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

0周

测量方法：

Measure time point of outcome：

0 weeks

Measure method：

指标中文名：

关节肿胀数

指标类型：

次要指标

Outcome：

Joint swelling number

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

0周、 2 周、4周、6周、8周、10周、12 周

测量方法：

Measure time point of outcome：

0, 2, 4, 6, 8, 10, 12 weeks

Measure method：

指标中文名：

C-反应蛋白

指标类型：

次要指标

Outcome：

C-reactive protein

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

0周、12周

测量方法：

Measure time point of outcome：

0 weeks, 12 weeks

Measure method：

指标中文名：

乳腺癌蛋白mRNA及蛋白表达水平

指标类型：

主要指标

Outcome：

Protein mRNA and protein expression levels in breast cancer

Type：

Primary indicator

测量时间点：

0周、12周

测量方法：

实时荧光定量和蛋白质印迹

Measure time point of outcome：

0 weeks, 12 weeks

Measure method：

RT-qPCR and Western-blot

指标中文名：

研究者评估的疾病总体状况VAS评分

指标类型：

次要指标

Outcome：

The overall disease status VAS score was assessed by the investigator

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

0周、 2 周、4周、6周、8周、10周、12 周

测量方法：

Measure time point of outcome：

0, 2, 4, 6, 8, 10, 12 weeks

Measure method：

指标中文名：

患者评估的疼痛程度VAS评分

指标类型：

次要指标

Outcome：

Patients were assessed by VAS scale of pain

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

0周、 2 周、4周、6周、8周、10周、12 周

测量方法：

Measure time point of outcome：

0, 2, 4, 6, 8, 10, 12 weeks

Measure method：

采集人体标本：

Collecting sample(s)
from participants：

标本中文名：

尿液

组织：

Sample Name：

urine

Tissue：

人体标本去向

使用后销毁

说明

Fate of sample 

Destruction after use

Note：

标本中文名：

血液

组织：

Sample Name：

blood

Tissue：

人体标本去向

使用后销毁

说明

Fate of sample 

Destruction after use

Note：

标本中文名：

粪便

组织：

Sample Name：

feces

Tissue：

人体标本去向

使用后销毁

说明

Fate of sample 

Destruction after use

Note：

征募研究对象情况：

正在进行

Recruiting

年龄范围：

最小 18 岁
Min age years
最大 70 岁
Max age years

Recruiting status：

Participant age：

性别：

Gender：

男女均可

Both

随机方法（请说明由何人用什么方法产生随机序列）：

难治组以随机数字表分类

Randomization Procedure (please state who generates the random number sequence and by what method)：

The refractory group was classified by a random number table

盲法：

未说明

Blinding：

Not stated

是否共享原始数据：

IPD sharing：

是

Yes

共享原始数据的方式（说明：请填入公开原始数据日期和方式，如采用网络平台，需填该网络平台名称和网址）：

http://221.213.44.123:19100/cd 请阅读网页注册指南中关于 原始数据共享 的内容。

The way of sharing IPD”(include metadata and protocol, If use web-based public database, please provide the url)：

http://221.213.44.123:19100/cd

数据采集和管理（说明：数据采集和管理由两部分组成，一为病例记录表(Case Record Form, CRF)，二为电子采集和管理系统(Electronic Data Capture, EDC)，如ResMan即为一种基于互联网的EDC：

一为病例记录表，二为电子采集和管理系统。

Data collection and Management (A standard data collection and management system include a CRF and an electronic data capture：

One is the case record sheet, the other is the electronic acquisition and management system.

数据管理委员会：

Data Managemen Committee：

有

Yes

研究计划书或研究结果报告发表信息
（杂志名称、期、卷、页，时间；或网址）：

Publication information of the protocol/research results report
(name of the journal, volume, issue, pages, time; or website):

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