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Study for clinical efficacy evaluation and mechanism of Chinese medicine in relieving antibiotic resistance and sensitizing resistant bacteria by taking drug-resistant bacterial diarrhea as an example

注册号：

Registration number：

ITMCTR1900002803

最近更新日期：

Date of Last Refreshed on：

2019-12-04

注册时间：

Date of Registration：

2019-12-04

注册号状态：

Registration Status：

预注册

Prospective registration

注册题目：

以耐药性细菌性腹泻为示范，进行中药缓解抗生素耐药及耐药菌敏化的临床疗效评价与机制研究

Public title：

Study for clinical efficacy evaluation and mechanism of Chinese medicine in relieving antibiotic resistance and sensitizing resistant bacteria by taking drug-resistant bacterial diarrhea as an example

注册题目简写：

English Acronym：

研究课题的正式科学名称：

以耐药性细菌性腹泻为示范，进行中药缓解抗生素耐药及耐药菌敏化的临床疗效评价与机制研究

Scientific title：

Study for clinical efficacy evaluation and mechanism of Chinese medicine in relieving antibiotic resistance and sensitizing resistant bacteria by taking drug-resistant bacterial diarrhea as an example

研究课题的正式科学名称简写：

Scientific title acronym：

研究课题代号(代码)：

Study subject ID：

在二级注册机构或其它机构的注册号：

The registration number of the Partner Registry or other register：

ChiCTR1900027915 ; ChiMCTR1900002803

申请注册联系人：

荆薇

研究负责人：

刘彦晶

Applicant：

Wei Jing

Study leader：

Yanjing Liu

申请注册联系人电话：

Applicant telephone：

+86 13756665383

研究负责人电话：

Study leader's telephone：

+86 13180896245

申请注册联系人传真 ：

Applicant Fax：

研究负责人传真：

Study leader's fax：

申请注册联系人电子邮件：

Applicant E-mail：

214953156@qq.com

研究负责人电子邮件：

Study leader's E-mail：

2785118375@qq.com

申请单位网址(自愿提供)：

Study leader's website(voluntary supply)：

研究负责人网址(自愿提供)：

Study leader's website
(voluntary supply)：

申请注册联系人通讯地址：

吉林省长春市朝阳区工农大路1478号

研究负责人通讯地址：

吉林省长春市朝阳区工农大路1478号

Applicant address：

1478 Gongnong Road, Chaoyang District, Changchun, Jilin, China

Study leader's address：

1478 Gongnong Road, Chaoyang District, Changchun, Jilin, China

申请注册联系人邮政编码：

Applicant postcode：

研究负责人邮政编码：

Study leader's postcode：

申请人所在单位：

长春中医药大学附属医院

Applicant's institution：

Affiliated Hospital of Changchun University of Traditional Chinese Medicine

是否获伦理委员会批准：

Approved by ethic committee：

伦理委员会批件文号：

Approved No. of ethic committee：

CCZYFYLL2019审字-010

伦理委员会批件附件：

Approved file of Ethical Committee：

View

批准本研究的伦理委员会名称：

长春中医药大学附属医院伦理委员会

Name of the ethic committee：

Ethics Committee of Affiliated Hospital of Changchun University of Chinese Medicine

伦理委员会批准日期：

Date of approved by ethic committee：

2019/3/21 0:00:00

伦理委员会联系人：

Contact Name of the ethic committee：

伦理委员会联系地址：

Contact Address of the ethic committee：

伦理委员会联系人电话：

Contact phone of the ethic committee：

伦理委员会联系人邮箱：

Contact email of the ethic committee：

研究实施负责（组长）单位：

长春中医药大学附属医院

Primary sponsor：

Affiliated Hospital of Changchun University of Traditional Chinese Medicine

研究实施负责（组长）单位地址：

中国吉林省长春市朝阳区工农大路1478号

Primary sponsor's address：

1478 Gongnong Road, Chaoyang District, Changchun, Jilin, China

试验主办单位(项目批准或申办者)：

Secondary sponsor：

国家：

中国

省(直辖市)：

吉林省

市(区县)：

长春市

Country：

China

Province：

Jilin

City：

Changchun

单位(医院)：

长春中医药大学附属医院

具体地址：

中国吉林省长春市朝阳区工农大路1478号

Institution
hospital：

Affiliated Hospital of Changchun University of Traditional Chinese Medicine

Address：

1478 Gongnong Road, Chaoyang District

经费或物资来源：

国家重点研发计划

Source(s) of funding：

National Key Research and Development Program

研究疾病：

儿童耐药性细菌性腹泻

研究疾病代码：

Target disease：

Drug-resistant bacterial diarrhea in children

Target disease code：

研究类型：

Study type：

干预性研究

Interventional study

研究设计：

Study design：

随机平行对照

randomized controlled trial(parallel group design)

研究所处阶段：

Study phase：

探索性研究/预试验

Pilot clinical trial

研究目的：

应用二白饮及葛根芩连汤联合抗生素为干预手段，评价中医药治疗儿童细菌性腹泻的临床疗效，制定中医药治疗儿童细菌性腹泻的临床方案，形成相应指南，为进一步证明中药能够减少抗生素使用提供临床依据。

Objectives of Study：

Erbaiyin granule and Gegenqinliantang granule combined with antibiotics will be used as intervention to evaluate the clinical efficacy of traditional Chinese medicing(TCM) in the treatment of bacterial diarrhea in children, and to develop the clinical program and corresponding guideline of TCM, so as to provide the clinical basis for further proving that TCM can reduce the use of antibiotics.

药物成份或治疗方案详述：

(一)基础治疗：给予相应的基础治疗，包括指南指出的口服补液治疗、饮食治疗、药物治疗。 1.其中口服补液治疗应用口服补液盐溶液（上海强生制药有限公司）。 2.饮食治疗包括：碳水化合物、蔬菜为主。禁食高蛋白、高脂肪、高热量食物。 3.药物治疗包括：补锌治疗：每天补充锌元素20mg，共10～14d。元素锌20mg相当于硫酸锌100mg、葡萄糖酸锌140mg。 (二)试验用药包括试验组1、试验组2、对照组： 1.试验组1：基础治疗+葛根芩连汤颗粒+二白饮安慰剂：葛根芩连汤药物组成为葛根10g、黄芩10g、黄连5g、甘草5g。以上为患儿1付量（分成3包），分3次口服，6个月≤年龄≤1周岁：各3/7包/次，日3次口服；1周岁﹤年龄≤3周岁：各1/2包/次，日3次口服；3周岁﹤年龄≤5周岁：各3/4包/次，日3次口服；5周岁﹤年龄≤14周岁：各1包/次，日3次口服。 2.试验组2：基础治疗+二白饮颗粒+葛根芩连汤安慰剂：二白饮药物组成为白芍10g、白术10g、黄芩10g、薏苡仁10g、苍术5g、车前子10g。药量及服用方法同1。 3.对照组：基础治疗+二白饮安慰剂+葛根芩连汤安慰剂：安慰剂口味、包装分别与二白饮颗粒及葛根芩连汤颗粒一致，药量及服用方法同1。 以上三组1个疗程均为5天，可连续观察1～2个疗程。 患儿病程中如出现大便次数增多和大便性状不改善或发热或血常规中性粒细胞比例或CRP或降钙素原测定较前升高或便常规白细胞计数较前增多，则可根据病情加用相关抗生素。抗生素选择：注射用头孢曲松钠：50mg/（kg.d），单次静脉滴注。

Description for medicine or protocol of treatment in detail：

I．Basic treatment: corresponding basic treatment should be given, including oral rehydration therapy, dietary therapy and drug therapy as indicated in the guidelines. 1.Oral rehydration saline solution will be applied for oral rehydration therapy (Shanghai Johnson & Johnson pharmaceutical co., LTD.). 2.Dietary treatment includes carbohydrates and vegetables. Avoid high-protein, high-fat, high-calorie foods. 3.Drug therapy included zinc supplementation therapy: 20mg of zinc daily for 10-14 days. Zinc 20mg is equivalent to 100mg zinc sulfate and 140mg zinc gluconate. II．Experimental drugs include experimental group 1, experimental group 2 and control group: 1.Experimental group 1: basic treatment + Gegenqinliantang granules + Erbaiyin placebo: the medicine composition of Gegenqinliantang granules is Kudzu root 10g, Scutellaria baicalensis Genorgi 10g, Rhizoma coptidis 5g and liquorice 5g. The above is 1 dose for children (divided into 3 packets), taken orally in 3 times, 6 months ≤ age ≤1 years old: 3/7 packets per time, taken orally 3 times a day; 1 year old < age ≤3 years old: 1/2 package per time, 3 times a day; 3 years old < age ≤ 5 years old: 3/4 pack age per time, 3 times a day; 5 years old < age ≤ 14 years old: 1 package per time, 3 times a day. 2. Experimental group 2: basic treatment + Erbaiyin granules + Gegenqinliantang placebo: Erbaiyin is composed of Radix paeoniae alba 10g, Rhizoma atractylodis 10g, Scutellaria baicalensis Genorgi 10g, Semen coicis 10g, Rhizoma atractylodis 5g and Semen plantaginis 10g.The dosage and method of administration are the same as 1. 3. Control group: basic treatment + Erbaiyin placebo + Gegenqinliantang placebo: the taste and package of placebo are consistent with Erbaiyin granules and Gegenqinliantang granules, with the same dosage and taking method 1.One course of treatment in the above three groups is 5 days, and 1 to 2 courses of treatment will be observed continuously. In the course of the disease, if the number of stools increase and the stools do not improve, or fever is arised or the proportion of neutrophils in blood routine test or the CRP or procalcitonin are increased or the white blood cell count in routine test is increased, relevant antibiotics can be added according to the condition. Antibiotic choice: ceftriaxone sodium for injection: 50mg/ (kg.d), single intravenous infusion.

纳入标准：

1.年龄在6个月14周岁； 2.符合中西医诊断标准,病程在2周以内,病情处于轻中型；西医诊断标准：参照2015年第8版《诸福棠实用儿科学》及2016年由中华医学会儿科学分会消化学组制定的《中国儿童急性感染性腹泻病临床实践指南》，其中如在便培养中发现耐药菌，即为耐药性细菌性腹泻；中医诊断标准：参考2016年十三五新世纪第4版《中医儿科学》小儿泄泻湿热证有关标准制定。 3.便常规中白细胞计数≥5个/HPF，伴降钙素原测定或CRP或中性粒细胞百分比高于正常； 4.能够获得监护人同意，填写知情同意书，同意参加临床（8岁以上儿童要在同意书上签字）。

Inclusion criteria

1. Aged 6 months to 14 years old; 2. In line with the diagnostic standards of traditional Chinese and western medicine, the course of the disease is less than 2 weeks, and the disease is mild and medium; Diagnostic criteria of western medicine: refer to the 8th edition of Zhu futang Practical Pediatrics in 2015 and Clinical Practice Guide for Acute Infectious Diarrheal Disease in Chinese Children formulated by Digestive Group of Pediatrics Branch of Chinese Medical Association in 2016. If drug-resistant bacteria are found in fecal culture, it is drug-resistant bacterial diarrhea.Diagnostic criteria of Traditional Chinese Medicine: the relevant criteria for diarrhea, dampness and heat syndrome in children are formulated with reference to Pediatrics of Praditional Chinese Medicine, the 4th edition of the 13th Five-year New Century, 2016. 3. White blood cell count >=5 /HPF in routine test, accompanied by the determination of procalcitonin or CRP or the percentage of neutrophils is higher than normal; 4. Get the guardian's consent, fill in the informed consent form, and agree to participate in (children over 8 years old should sign the consent form).

排除标准：

1.霍乱、菌痢、伤寒、副伤寒引起的的细菌性腹泻（便常规白细胞计数≥15个/HPF，可见少量红细胞）； 2.有重度脱水、酸中毒、休克者、合并免疫缺陷病者； 3.合并有心血管、肝、肾和造血系统严重疾病者及精神病患者； 4.肠套叠、肠息肉等引起的急性腹泻； 5.试验前30天内进行外科手术而引起腹泻者； 6.治疗不合作者不纳入本观察； 7.1个月内参加过其它临床试验； 8.过敏体质或对本试验药物已知成分过敏。 符合上述任何一条的患者，即应予以排除。

Exclusion criteria：

1. Bacterial diarrhea caused by cholera, dysentery, typhoid and paratyphoid (white blood cell count in stool >=15 /HPF, a small number of red blood cells can be seen); 2. Severe dehydration, acidosis, shock, and immunodeficiency; 3. Patients with serious diseases of cardiovascular, liver, kidney and hematopoietic system and mental illness; 4. Acute diarrhea caused by intussusception and intestinal polyps; 5. Patients who underwent surgery within 30 days before the test and caused diarrhea; 6. Patients who failed to respond to treatment will be not included in this study; 7. Patients who participated in other clinical trials within 1 months; 8. Allergic constitution or be allergy to known components of the test drug. Patients who meet any of the above criteria should be excluded.

研究实施时间：

Study execute time：

从From 2019-12-01

至To      2021-12-31

征募观察对象时间：

Recruiting time：

从From 2019-12-01

至To      2021-12-31

干预措施：

Interventions：

组别：

对照组

样本量：

40

Group：

Control group

Sample size：

干预措施：

基础治疗+葛根芩连汤安慰剂+二白饮安慰剂

干预措施代码：

Intervention：

Basic treatment + Gegenqinliantang placebo + Erbaiyin placebo

Intervention code：

组别：

试验组1

样本量：

40

Group：

Experiment group 1

Sample size：

干预措施：

基础治疗+葛根芩连汤颗粒+二白饮安慰剂

干预措施代码：

Intervention：

Basic treatment + Gegenqinliantang Granules + Erbaiyin placebo

Intervention code：

组别：

试验组2

样本量：

40

Group：

Experiment group 2

Sample size：

干预措施：

基础治疗+二白饮颗粒+葛根芩连汤安慰剂

干预措施代码：

Intervention：

Basic treatment + Erbaiyin Granules + Gegenqinliantang placeb

Intervention code：

样本总量 Total sample size ： 120

研究实施地点：

Countries of recruitment
and research settings：

国家：

中国

省(直辖市)：

湖南省

市(区县)：

长沙市

Country：

China

Province：

Hu'nan

City：

Changsha

单位(医院)：

湖南中医药大学第一附属医院

单位级别：

三级甲等

Institution/hospital：

The First Hospital of Hunan University of Chinese Medicine

Level of the institution：

Tertiary A Hospital

国家：

中国

省(直辖市)：

吉林省

市(区县)：

长春市

Country：

China

Province：

Jilin

City：

Changchun

单位(医院)：

长春中医药大学附属医院

单位级别：

三级甲等

Institution/hospital：

Affiliated Hospital of Changchun University of Traditional Chinese Medicine

Level of the institution：

Tertiary A Hospital

国家：

中国

省(直辖市)：

广东

市(区县)：

深圳市

Country：

China

Province：

Guangdong

City：

Shenzhen

单位(医院)：

深圳市儿童院

单位级别：

三级甲等

Institution/hospital：

Shenzhen Children's Hospital

Level of the institution：

Tertiary A Hospital

测量指标：

Outcomes：

指标中文名：

治愈率

指标类型：

主要指标

Outcome：

Cure rate

Type：

Primary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

疗程

指标类型：

次要指标

Outcome：

Period of treatment

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

抗生素的使用率

指标类型：

主要指标

Outcome：

Antibiotic use rate

Type：

Primary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

推迟抗生素介入时间

指标类型：

次要指标

Outcome：

Time of delaying antibiotic intervention

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

有效率

指标类型：

次要指标

Outcome：

Effective rate

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

采集人体标本：

Collecting sample(s)
from participants：

标本中文名：

大便

组织：

Sample Name：

Stool

Tissue：

人体标本去向

使用后销毁

说明

Fate of sample 

Destruction after use

Note：

标本中文名：

血液

组织：

Sample Name：

Blood

Tissue：

人体标本去向

使用后销毁

说明

Fate of sample 

Destruction after use

Note：

征募研究对象情况：

尚未开始

Not yet recruiting

年龄范围：

最小 0.5 岁
Min age years
最大 14 岁
Max age years

Recruiting status：

Participant age：

性别：

Gender：

男女均可

Both

随机方法（请说明由何人用什么方法产生随机序列）：

采用区组随机的方法，以中心为分层因素，层内按1:1:1的比例分为试验1组、试验2组、对照组。运用SAS统计软件，按3个中心的病例分配数及随机比例，生成随机数字分组表。

Randomization Procedure (please state who generates the random number sequence and by what method)：

Using the method of block random, with the center as the stratification factor, the layer was divided into experiment group 1, experiment group 2 and control group according to the ratio of 1:1:1. SAS statistical software was used to generate a grouping table of random Numbers according to the number

盲法：

采用双盲双模拟的方法

Blinding：

The method of double blind and double simulation is adopted.

是否共享原始数据：

IPD sharing：

是

Yes

共享原始数据的方式（说明：请填入公开原始数据日期和方式，如采用网络平台，需填该网络平台名称和网址）：

试验结束后6个月上传原始数据到本网站

The way of sharing IPD”(include metadata and protocol, If use web-based public database, please provide the url)：

Upload the original data to this website 6 months after the end of the trial

数据采集和管理（说明：数据采集和管理由两部分组成，一为病例记录表(Case Record Form, CRF)，二为电子采集和管理系统(Electronic Data Capture, EDC)，如ResMan即为一种基于互联网的EDC：

1.建立数据库：根据病例报告表，由中国中医科学院中医临床基础研究所评价中心数据管理人员在临床试验数据管理系统中建立电子CRF，并设定录入时的逻辑审查限定条件，对数据库进行试运行，建立本试验专用的数据库系统；2.录入前再次核查：对病例报告表的进一步检查，已经审核声明签字的病例报告表交给数据管理员，数据管理员对日期、入组标准、排除标准、脱落、缺失值等进行检查，如有疑问，可填写疑问表（query form）返回监察员，由研究者对疑问表中的问题进行书面解答并签名，交回数据管理员，疑问表应妥保管；3.数据录入：对数据录入员培训后进行远程数据录入，每一份病例报告表采用单人录入法；4.数据的审核：采用计算机软件中的核查功能进行逻辑检查与自动比较，查对与病例报告表不一致的结果值，然后逐项与原始病例报告表核对，予以更正。再进行病例报告表和数据库中的数据的人工比较，以确保数据库中的数据与病例报告表中的结果一致；5.数据锁定：除进行上述的数据审核外，还要由主要研究者、统计人员、数据管理员和申办者共同进一步讨论和确认研究方案中的主要内容和统计分析计划书。进行盲态审核（b1ind review），确认全部数据均已录入数据库，全部疑问均已解决，分析人群已定义并做出判断后锁定数据（date locked）；6.揭盲和数据处理：数据锁定后，由保存盲底的单位向数据管理人员提交盲底，由后者完成数据的揭盲。揭盲后的数据交统计分析人员进行分析。

Data collection and Management (A standard data collection and management system include a CRF and an electronic data capture：

1. Establishment of database: according to the case report form（CRF）, the data management personnel of the evaluation center of the institute of clinical foundation of traditional Chinese medicine, Chinese academy of Chinese medical sciences, shall establish electronic CRF in the clinical trial data management system, and set up the restricted conditions of logic review during the input, conduct trial operation on the database, and establish the special database system for this experiment; 2. To check again before entry: CRF further examination, has a report on the case of audit declaration signed to the data administrator, data managers to date, the standard set, exclusion criteria, fall off, missing value, such as inspection, if in doubt, can fill in the question sheet (query form) return to inspector, the problems in the table by researchers to the question to answer in writing and signed and returned to the data administrator, doubt table should be appropriate to keep; 3. Data entry: remote data entry will be conducted after training of data entry personnel. Single-entry method will be adopted for each case report; 4. Data audit: use the verification function in the computer software for logical check and automatic comparison, check the result value inconsistent with the CRF, then check with the original CRF item by item and correct it. Then carry out the manual comparison between the data in the CRF and the data in the database to ensure that the data in the database is consistent with the results in the CRF; 5. Data locking: in addition to the above data audit, the principal researchers, statisticians, data managers and sponsors shall further discuss and confirm the main contents of the research plan and the statistical analysis plan. Conduct b1ind review to confirm that all data have been entered into the database, all questions have been solved, and date locked after analyzing the population and making judgment; 6. Unblinding and data processing: after the data is locked, the unit that keeps the blind bottom shall submit the blind bottom to the data manager, who shall complete the unblinding of the data. The unblinded data will be submitted to the statistical analyst for analysis.

数据管理委员会：

Data Managemen Committee：

研究计划书或研究结果报告发表信息
（杂志名称、期、卷、页，时间；或网址）：

Publication information of the protocol/research results report
(name of the journal, volume, issue, pages, time; or website):

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