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基于生物钟周期节律补肾调周法治疗排卵障碍性不孕症的生物学基础

注册号：

Registration number：

ITMCTR2024000805

最近更新日期：

Date of Last Refreshed on：

2024-12-12

注册时间：

Date of Registration：

2024-12-12

注册号状态：

Registration Status：

补注册

Retrospective registration

注册题目：

基于生物钟周期节律补肾调周法治疗排卵障碍性不孕症的生物学基础

Public title：

Exploring the biological basis of kidney-tonifying and circadian-regulating method in the treatment of ovulatory disorder infertility based on the biological clock cycle rhythm

注册题目简写：

English Acronym：

研究课题的正式科学名称：

基于生物钟周期节律补肾调周法治疗排卵障碍性不孕症的生物学基础

Scientific title：

Exploring the biological basis of kidney-tonifying and circadian-regulating method in the treatment of ovulatory disorder infertility based on the biological clock cycle rhythm

研究课题的正式科学名称简写：

Scientific title acronym：

研究课题代号(代码)：

Study subject ID：

82330125

在二级注册机构或其它机构的注册号：

The registration number of the Partner Registry or other register：

申请注册联系人：

陈婕

研究负责人：

谈勇

Applicant：

Jie Chen

Study leader：

Yong Tan

申请注册联系人电话：

Applicant telephone：

13770596162

研究负责人电话：

Study leader's telephone：

13951942495

申请注册联系人传真 ：

Applicant Fax：

研究负责人传真：

Study leader's fax：

申请注册联系人电子邮件：

Applicant E-mail：

181065731@qq.com

研究负责人电子邮件：

Study leader's E-mail：

xijun1025@163.com

申请单位网址(自愿提供)：

Study leader's website(voluntary supply)：

研究负责人网址(自愿提供)：

Study leader's website
(voluntary supply)：

申请注册联系人通讯地址：

江苏省南京市秦淮区汉中路155号

研究负责人通讯地址：

江苏省南京市秦淮区汉中路155号

Applicant address：

155 Hanzhong Road Qinhuai District Nanjing City Jiangsu Province

Study leader's address：

155 Hanzhong Road Qinhuai District Nanjing City Jiangsu Province

申请注册联系人邮政编码：

Applicant postcode：

研究负责人邮政编码：

Study leader's postcode：

申请人所在单位：

江苏省中医院

Applicant's institution：

Jiangsu Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine

是否获伦理委员会批准：

Approved by ethic committee：

伦理委员会批件文号：

Approved No. of ethic committee：

2024NL-111-02

伦理委员会批件附件：

Approved file of Ethical Committee：

查看附件

批准本研究的伦理委员会名称：

南京中医药大学附属医院（江苏省中医院）伦理委员会

Name of the ethic committee：

Ethics Committee of the Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine（Jiangsu Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine）

伦理委员会批准日期：

Date of approved by ethic committee：

2024/6/27 0:00:00

伦理委员会联系人：

王卯

Contact Name of the ethic committee：

Mao Wang

伦理委员会联系地址：

江苏省南京市秦淮区汉中路155号

Contact Address of the ethic committee：

155 Hanzhong Road Qinhuai District Nanjing City Jiangsu Province

伦理委员会联系人电话：

Contact phone of the ethic committee：

025-86560515

伦理委员会联系人邮箱：

Contact email of the ethic committee：

1355062384@qq.com

研究实施负责（组长）单位：

江苏省中医院

Primary sponsor：

Jiangsu Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine

研究实施负责（组长）单位地址：

江苏省南京市秦淮区汉中路155号

Primary sponsor's address：

155 Hanzhong Road Qinhuai District Nanjing City Jiangsu Province

试验主办单位(项目批准或申办者)：

Secondary sponsor：

国家：

中国

省(直辖市)：

江苏省

市(区县)：

Country：

China

Province：

Jiangsu Province

City：

单位(医院)：

江苏省中医院

具体地址：

江苏省南京市秦淮区汉中路155号

Institution
hospital：

Jiangsu Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine

Address：

155 Hanzhong Road Qinhuai District Nanjing City Jiangsu Province

经费或物资来源：

国家自然科学基金

Source(s) of funding：

National Natural Science Foundation of China

研究疾病：

女性不孕症

研究疾病代码：

Target disease：

female infertility

Target disease code：

研究类型：

Study type：

干预性研究

Interventional study

研究设计：

Study design：

随机平行对照

randomized controlled trial(parallel group design)

研究所处阶段：

Study phase：

探索性研究/预试验

Pilot clinical trial

研究目的：

明确卵巢核心生物钟Clock/Bmal1-TTFLs及钟控基因klotho的振荡周期节律的紊乱对卵泡排卵的影响，寻求补肾调周法调控生物钟Clock/Bmal1-TTFLs-klotho振荡周期节律的关键点及补肾调周法干预前后的生物钟及相关代谢变化，从卵巢生物钟周期节律阐释补肾调周法治疗排卵障碍性不孕症的调控机制，明确卵巢生物钟Clock/Bmal1-TTFLs-klotho调控是补肾调周法“钟控化排卵”的核心。

Objectives of Study：

To clarify the impact of the disorder of the oscillatory cycle rhythm of the ovarian core biological clock Clock/Bmal1-TTFLs and the clock-controlled gene klotho on follicle ovulation and to seek the key points of regulating the oscillatory cycle rhythm of the biological clock Clock/Bmal1-TTFLs-klotho by tonifying the kidney and regulating the period. The biological clock and related metabolic changes before and after intervention with the method were used to explain the regulatory mechanism of the kidney-tonifying and circadian-regulating method in the treatment of anovulatory infertility from the ovarian biological clock cycle rhythm and it was clear that the ovarian biological clock Clock/Bmal1-TTFLs-klotho regulation is the "clock control" of the kidney-tonifying and circadian-regulating method. The core of "chemical ovulation".

药物成份或治疗方案详述：

PCOS、POI治疗组：月经周期第5天开始，口服调周滋阴颗粒（院内制剂），每次2包，一日3次，疗程14天；其后继续服用调周补阳颗粒（院内制剂研发），每次2包，一日3次，疗程14天。PCOS、POI对照组：月经周期第5天开始，口服含有5%调周滋阴颗粒活性成分的安慰剂1号，每次2包，一日3次，疗程14天；其后继续服用含有5%调周补阳颗粒活性成分的安慰剂2号，每次2包，一日3次，疗程14天。服药28天为1周期，连续使用3个周期上述治疗方案后进入IVF-ET流程

Description for medicine or protocol of treatment in detail：

PCOS and POI treatment group: Starting from the 5th day of the menstrual cycle take Tiaozhou Ziyin Granules (in-hospital preparation) orally 2 packs each time 3 times a day for 14 days; thereafter continue to take Tiaozhou Buyang Granules (in-hospital preparation) 2 packs each time 3 times a day 14 days of treatment. PCOS and POI control group: Starting from the 5th day of the menstrual cycle oral administration of placebo No. 1 containing 5% of the active ingredient of Tiaozhou Ziyin Granules 2 sachets each time 3 times a day for 14 days; thereafter continue to take placebo containing 5% of the active ingredient of Tiaozhou Ziyin Granules. % Placebo No. 2 the active ingredient of Tiaozhou Buyang Granules is 2 packs each time 3 times a day and the course of treatment is 14 days. Take medicine for 28 days as one cycle and enter the IVF-ET process after using the above treatment plan for 3 consecutive cycles.

纳入标准：

①符合不孕症诊断标准；②年龄在28～34周岁；③符合PCOS或POI诊断标准且中医辨证为肾虚证，或因男方因素行IVF助孕的卵巢功能正常者；④行IVF-ET拮抗剂或微刺激方案辅助助孕；⑤患者可以耐受本研究中的相关治疗，依从性较好；⑥在治疗前未使用任何药物治疗并且自愿参加积极配合并且签署入组知情同意书。

Inclusion criteria

① Meet the diagnostic criteria for infertility; ② Aged 28 to 34 years old; ③ Those who meet the diagnostic criteria for PCOS or POI and have kidney deficiency syndrome according to traditional Chinese medicine or have normal ovarian function who undergo IVF assisted pregnancy due to male factors; ④ undergo IVF-ET antagonism ⑤The patient can tolerate the relevant treatments in this study and has good compliance; ⑥The patient did not use any medication before treatment and voluntarily participated and actively cooperated and signed the informed consent form for enrollment.

排除标准：

1）体重指数（body mass index，BMI）≥25kg/m2；2）夫妇双方当中任一方染色体核型异常者；3）存在子宫因素性不孕，如子宫内膜息肉、宫腔粘连、子宫黏膜下肌瘤、子宫腺肌症、先天子宫畸形等；4）子宫内膜异位症；5）复发性流产；6）未处理的输卵管积水；7）近三个月内曾经使用过影响内分泌类药物者；8）合并其他辅助生殖技术助孕的禁忌症如精神疾患、肝肾功能严重受损、血栓性疾病、恶性肿瘤等。9）由于智力或行为障碍不能给予充分知情同意者。10）怀疑或确有酒精、药物滥用病史。11）根据研究者的判断、具有降低入组可能性或使入组复杂化的其他病变，如工作环境经常变动等易造成失访的情况。12）过敏体质，如对两种或以上药物或食物过敏史者；或已知对本药成分过敏者。13）正在参加其他药物临床试验的患者。

Exclusion criteria：

1) Body mass index (BMI) ≥ 25kg/m2; 2) Either one of the couple has abnormal karyotype; 3) There is uterine factor infertility such as endometrial polyps intrauterine adhesions and uterine mucosa Fibroids adenomyosis congenital uterine anomalies etc.; 4) Endometriosis; 5) Recurrent miscarriage; 6) Untreated hydrosalpinx; 7) Use of drugs that affect endocrine function in the past three months Those who use similar drugs; 8) Combined with other contraindications to assisted reproductive technology for pregnancy such as mental illness severe damage to liver and kidney function thrombotic diseases malignant tumors etc. 9) Those who are unable to give full informed consent due to intellectual or behavioral disabilities. 10) Suspected or confirmed history of alcohol or drug abuse. 11) According to the researcher's judgment there are other diseases that may reduce the possibility of enrollment or complicate enrollment such as frequent changes in the work environment which may easily lead to loss of follow-up. 12) Allergic constitutions such as those with a history of allergies to two or more drugs or foods; or those with known allergies to the ingredients of this medicine. 13) Patients who are participating in clinical trials of other drugs.

研究实施时间：

Study execute time：

从From 2024-01-01

至To      2028-12-31

征募观察对象时间：

Recruiting time：

从From 2024-08-01

至To      2026-08-01

干预措施：

Interventions：

组别：

PCOS、POI对照组

样本量：

50

Group：

PCOS POI control group

Sample size：

干预措施：

月经周期第5天开始，口服含有5%调周滋阴颗粒活性成分的安慰剂1号，每次2包，一日3次，疗程14天；其后继续服用含有5%调周补阳颗粒活性成分的安慰剂2号，每次2包，一日3次，疗程14天。

干预措施代码：

Intervention：

Starting from the 5th day of the menstrual cycle take placebo No. 1 containing 5% of the active ingredients of Tiaozhou Ziyin Granules orally 2 sachets each time 3 times a day for 14 days; thereafter continue to take placebo No. 1 containing 5% of the active ingredients of Tiaozhou Buyang Granules. Placebo No. 2 2 packs each time 3 times a day 14 days of treatment.

Intervention code：

组别：

PCOS、POI治疗组

样本量：

200

Group：

PCOS POI treatment group

Sample size：

干预措施：

月经周期第5天开始，口服调周滋阴颗粒（院内制剂），每次2包，一日3次，疗程14天；其后继续服用调周补阳颗粒（院内制剂研发），每次2包，一日3次，疗程14天。

干预措施代码：

Intervention：

Starting from the 5th day of the menstrual cycle take Tiaozhou Ziyin Granules (prepared in the hospital) orally 2 sachets each time 3 times a day for 14 days; thereafter continue to take Tiaozhou Buyang Granules (preparation developed in the hospital) 2 sachets each time 3 times a day 14 days of treatment.

Intervention code：

样本总量 Total sample size ： 250

研究实施地点：

Countries of recruitment
and research settings：

国家：

中国

省(直辖市)：

江苏省

市(区县)：

Country：

China

Province：

Jiangsu Province

City：

单位(医院)：

江苏省中医院

单位级别：

三甲医院

Institution/hospital：

Jiangsu Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine

Level of the institution：

Third-class

测量指标：

Outcomes：

指标中文名：

IVF过程和结局评价指标

指标类型：

次要指标

Outcome：

IVF process and ending evaluation indicator

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

卵子受精成胚后及胚胎移植后

测量方法：

观察GN总量、GN使用时间、获卵数、2PN受精数、2PN卵裂数、可用胚数、优胚数、2PN受精率、2PN卵裂率、可用胚率、优胚率；统计FET累计临床妊娠率及FET早期流产率等。

Measure time point of outcome：

After fertilization of eggs into embryos and embryo transfer

Measure method：

Observe the total amount of GN GN usage time number of retrieved eggs number of 2PN fertilizations number of 2PN cleavages number of available embryos number of excellent embryos 2PN fertilization rate 2PN cleavage rate usable embryo rate and excellent embryo rate; count FET accumulation Clinical pregnancy rate and FET early abortion rate etc.

指标中文名：

卵泡液指标

指标类型：

主要指标

Outcome：

Index improve

Type：

Primary indicator

测量时间点：

取卵日

测量方法：

ELISA检测卵泡液中生物钟蛋白含量及性激素的浓度

Measure time point of outcome：

Egg retrieval day

Measure method：

ELISA detects circadian clock protein content and sex hormone concentration in follicular

指标中文名：

颗粒细胞指标

指标类型：

主要指标

Outcome：

Index improve

Type：

Primary indicator

测量时间点：

取卵日

测量方法：

留取取卵日卵巢颗粒细胞体外培养24小时，每间隔3小时利用qPCR、WB检测卵巢钟基因mRNA、蛋白的变化

Measure time point of outcome：

Egg retrieval day

Measure method：

The ovarian granulosa cells were cultured in vitro for 24 hours on the day of egg retrieval and qPCR and WB were used to detect changes in ovarian clock gene mRNA and protein every 3 hours.

指标中文名：

血清指标

指标类型：

主要指标

Outcome：

Index improve

Type：

Primary indicator

测量时间点：

进入治疗周期前月经周期第3天、第21天

测量方法：

ELISA检测血清中生物钟蛋白含量及性激素浓度

Measure time point of outcome：

Day 3 and day 21 of the menstrual cycle before entering the treatment cycle

Measure method：

ELISA detects circadian clock protein content and sex hormone concentration in serum

采集人体标本：

Collecting sample(s)
from participants：

标本中文名：

尿液

组织：

尿液

Sample Name：

Urine

Tissue：

Urine

人体标本去向

使用后销毁

说明

Fate of sample 

Destruction after use

Note：

标本中文名：

血液

组织：

血液

Sample Name：

Blood

Tissue：

Blood

人体标本去向

使用后销毁

说明

Fate of sample 

Destruction after use

Note：

标本中文名：

卵泡液

组织：

卵巢

Sample Name：

Follicular fluid

Tissue：

Ovary

人体标本去向

使用后销毁

说明

Fate of sample 

Destruction after use

Note：

标本中文名：

粪便

组织：

粪便

Sample Name：

Stool

Tissue：

Stool

人体标本去向

使用后销毁

说明

Fate of sample 

Destruction after use

Note：

征募研究对象情况：

正在进行

Recruiting

年龄范围：

最小 28 岁
Min age years
最大 34 岁
Max age years

Recruiting status：

Participant age：

性别：

Gender：

女性

Female

随机方法（请说明由何人用什么方法产生随机序列）：

随机数字表法

Randomization Procedure (please state who generates the random number sequence and by what method)：

Random number table method

盲法：

双盲（对受试者和研究者均隐藏分组）

Blinding：

Double-blind (grouping is hidden from both subjects and researchers)

是否共享原始数据：

IPD sharing：

是

Yes

共享原始数据的方式（说明：请填入公开原始数据日期和方式，如采用网络平台，需填该网络平台名称和网址）：

ResMan临床试验公共管理平台：http://www.medresman.org.cn/uc/index.aspx

The way of sharing IPD”(include metadata and protocol, If use web-based public database, please provide the url)：

-

数据采集和管理（说明：数据采集和管理由两部分组成，一为病例记录表(Case Record Form, CRF)，二为电子采集和管理系统(Electronic Data Capture, EDC)，如ResMan即为一种基于互联网的EDC：

病例记录表+电子采集和管理系统

Data collection and Management (A standard data collection and management system include a CRF and an electronic data capture：

CRF+ EDC

数据管理委员会：

Data Managemen Committee：

有

Yes

研究计划书或研究结果报告发表信息
（杂志名称、期、卷、页，时间；或网址）：

Publication information of the protocol/research results report
(name of the journal, volume, issue, pages, time; or website):

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