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“疏木六君子汤”联合西医内镜治疗构建1型g-NETs中西医结合治疗范式的临床研究

注册号：

Registration number：

ITMCTR2200006581

最近更新日期：

Date of Last Refreshed on：

2022-09-11

注册时间：

Date of Registration：

2022-09-11

注册号状态：

Registration Status：

预注册

Prospective registration

注册题目：

“疏木六君子汤”联合西医内镜治疗构建1型g-NETs中西医结合治疗范式的临床研究

Public title：

Study to Evaluate the Effect of “Shumu Liujunzi Decoction” combined with Endoscopic Treatment on the Quality of Life and Clinical Outcomes in Patients with Type 1 Gastric Neuroendocrine Tu

注册题目简写：

English Acronym：

研究课题的正式科学名称：

“疏木六君子汤”联合西医内镜治疗构建1型g-NETs中西医结合治疗范式的临床研究

Scientific title：

Study to Evaluate the Effect of “Shumu Liujunzi Decoction” combined with Endoscopic Treatment on the Quality of Life and Clinical Outcomes in Patients with Type 1 Gastric Neuroendocrine Tu

研究课题的正式科学名称简写：

Scientific title acronym：

研究课题代号(代码)：

Study subject ID：

在二级注册机构或其它机构的注册号：

The registration number of the Partner Registry or other register：

ChiCTR2200063557 ; ChiMCTR2200006581

申请注册联系人：

谭煌英

研究负责人：

谭煌英

Applicant：

Tan Huangying

Study leader：

Tan Huangying

申请注册联系人电话：

Applicant telephone：

13811347712

研究负责人电话：

Study leader's telephone：

13811347712

申请注册联系人传真 ：

Applicant Fax：

研究负责人传真：

Study leader's fax：

申请注册联系人电子邮件：

Applicant E-mail：

564211507@qq.com

研究负责人电子邮件：

Study leader's E-mail：

tanhuangying@263.net

申请单位网址(自愿提供)：

Study leader's website(voluntary supply)：

研究负责人网址(自愿提供)：

Study leader's website
(voluntary supply)：

申请注册联系人通讯地址：

北京市朝阳区樱花园东街2号中日友好医院

研究负责人通讯地址：

北京市朝阳区樱花园东街2号中日友好医院

Applicant address：

China-Japan Friendship Hospital, No. 2, yinghuayuan East Street, Chaoyang District, Beijing

Study leader's address：

China-Japan Friendship Hospital, No. 2, yinghuayuan East Street, Chaoyang District, Beijing

申请注册联系人邮政编码：

Applicant postcode：

研究负责人邮政编码：

Study leader's postcode：

申请人所在单位：

中日友好医院

Applicant's institution：

China-Japan Friendship Hospital

是否获伦理委员会批准：

Approved by ethic committee：

伦理委员会批件文号：

Approved No. of ethic committee：

2022-KY-097

伦理委员会批件附件：

Approved file of Ethical Committee：

查看附件

批准本研究的伦理委员会名称：

中日友好医院临床研究伦理委员会

Name of the ethic committee：

Clinical research ethics committee of China-Japan Friendship Hospital

伦理委员会批准日期：

Date of approved by ethic committee：

2013/8/26 0:00:00

伦理委员会联系人：

Contact Name of the ethic committee：

伦理委员会联系地址：

Contact Address of the ethic committee：

伦理委员会联系人电话：

Contact phone of the ethic committee：

伦理委员会联系人邮箱：

Contact email of the ethic committee：

研究实施负责（组长）单位：

中日友好医院

Primary sponsor：

China-Japan Friendship Hospital

研究实施负责（组长）单位地址：

北京市朝阳区樱花园东街2号中日友好医院

Primary sponsor's address：

China-Japan Friendship Hospital, No. 2, yinghuayuan East Street, Chaoyang District, Beijing

试验主办单位(项目批准或申办者)：

Secondary sponsor：

国家：

中国

省(直辖市)：

北京

市(区县)：

Country：

China

Province：

Beijing

City：

单位(医院)：

中日友好医院

具体地址：

北京市朝阳区樱花园东街2号

Institution
hospital：

China-Japan Friendship Hospital

Address：

No. 2, yinghuayuan East Street, Chaoyang District, Beijing

经费或物资来源：

中央高水平医院临床科研业务费

Source(s) of funding：

National High Level Hospital Clinical Research Funding

研究疾病：

1型胃神经内分泌肿瘤（1型g-NET）

研究疾病代码：

Target disease：

Type 1 gastric neuroendocrine tumor

Target disease code：

研究类型：

Study type：

干预性研究

Interventional study

研究设计：

Study design：

横断面

Cross-sectional

研究所处阶段：

Study phase：

其它

Others

研究目的：

胃神经内分泌肿瘤（g-NETs）是一类少见肿瘤，据SEER数据库表明，发病率在0.48/10万人，近年来，随着内镜技术的发展，检出率逐年升高，g-NETs发病率增长15倍。其中最常见的1型g-NETs，其恶性程度较低，95%以上患者处于局部早期，中位生存时间大于10年，肿瘤表现为内镜下多发的、小的息肉样病灶，现代医学治疗以内镜下切除为主，定期随访，如发现肿瘤复发再予以切除。但该病是公认的复发性疾病，复发率高达63.6%，中位复发时间较短，约为8个月。单纯的内镜下反复切除造成创伤较大，进一步加重患者消化道症状。因此，寻求一种对患者损伤更小、综合治疗效果更佳、无创性、安全性、舒适性、经济性更好的治疗方法为当前临床实践中的热点和难点。 相较现代医学，中医诊疗体系具有独特的优势。中日友好医院谭煌英教授总结多年来的临床经验，创制“疏木六君子汤”，以疏肝解郁、行气健脾、和胃化积为治法，在降低1型g-NET患者复发率及改善临床症状及生存质量等方面具有较好疗效，并在基础和临床研究中得到广泛验证。在治疗方面，经多中心、双向队列研究证明了联合中药治疗比单纯内镜下切除能有效降低1型g-NETs的复发率，延长中位复发时间，减缓患者临床症状。基于以上研究，我们又对中药预防1型g-NETs复发的药物机制进行探索，发现中药复方疏木六君子汤能够促进DUSP1靶基因的表达从而降低miRNA-202-3p高表达水平，进而抑制1型g-NETs的复发。中西医结合治疗1型g-NETs优势明显，是突破当下治疗困境的较优选择。但该方在1型g-NETs中的应用尚需在更大样本的临床研究中证实其有效性及安全性。 因此，我们拟开展一项前瞻性、随机、安慰剂对照临床研究，目的是评估“疏木六君子汤”联合西医内镜下治疗这一中西医结合策略对1型g-NETs患者复发率、复发时间、生活质量及对萎缩性胃炎内镜分级、胃镜活检病理分级等多维度临床参数的影响。最终明确“疏木六君子汤”在1型g-NETs的治疗作用，制定中西医结合范式，为指南共识的制定提供可靠的循证证据，拓宽1型g-NETs治疗的新路径，减轻疾病负担。

Objectives of Study：

Gastric neuroendocrine tumors (g-nets) are a kind of rare tumors. According to SEER database, the incidence rate is 0.48/100000 people. In recent years, with the development of endoscopic technology, the detection rate has increased year by year, and the incidence rate of g-nets has increased 15 times. Among them, the most common type 1 g-nets have a low degree of malignancy. More than 95% of the patients are in the local early stage, with a median survival time of more than 10 years. The tumors are manifested as multiple and small polypoid lesions under endoscopy. Modern medical treatment is mainly endoscopic resection, and regular follow-up is required. If recurrence of tumors is found, they will be resected. However, the disease is recognized as a recurrent disease, with a recurrence rate of 63.6% and a short median recurrence time of about 8 months. Repeated resection under endoscopy alone will cause greater trauma and further aggravate the symptoms of patients' digestive tract. Therefore, seeking a treatment method with less damage to patients, better comprehensive treatment effect, non-invasive, safety, comfort and economy is the hotspot and difficulty in current clinical practice. Compared with modern medicine, TCM diagnosis and treatment system has unique advantages. Professor Tan Huangying of China Japan Friendship Hospital summarized years of clinical experience and created "Shumu Liujunzi Decoction", which is effective in reducing the recurrence rate of type 1 G-Net patients, improving clinical symptoms and quality of life, and has been widely verified in basic and clinical research. In terms of treatment, multi center and two-way cohort studies have proved that combined Chinese medicine treatment can effectively reduce the recurrence rate of type 1 g-nets, prolong the median recurrence time, and slow down the clinical symptoms of patients than endoscopic resection alone. Based on the above research, we also explored the drug mechanism of traditional Chinese medicine to prevent the recurrence of type 1 g-nets, and found that the traditional Chinese medicine compound Shumu Liujunzi Decoction can promote the expression of DUSP1 target genes and thus reduce the high expression level of mirna-202-3p, thereby inhibiting the recurrence of type 1 g-nets. The treatment of type 1 g-nets with integrated Chinese and Western medicine has obvious advantages and is a better choice to break through the current treatment dilemma. However, the application of this formula in type 1 g-nets needs to be confirmed in clinical studies with larger samples. Therefore, we plan to carry out a prospective, randomized, placebo-controlled clinical study to evaluate the impact of "Shumu Liujunzi Decoction" combined with western medicine endoscopic treatment, a combination strategy of Chinese and Western medicine, on the recurrence rate, recurrence time, quality of life of patients with type 1 g-nets, and on multidimensional clinical parameters such as endoscopic grading of atrophic gastritis and pathological grading of gastroscopic biopsy. Finally, the therapeutic effect of "Shumu Liujunzi Decoction" on type 1 g-nets was clarified, and the paradigm of Integrated Chinese and Western medicine was formulated to provide reliable evidence-based evidence for the formulation of guideline consensus, broaden the new path of type 1 g-nets treatment, and reduce the burden of disease.

药物成份或治疗方案详述：

试验组：口服疏木六君子方颗粒剂，从第0个月开始至第12个月，早饭后、晚饭后温水冲服1次，每次服用1袋。随机分配到治疗组1的约有84例受试者。每服药五天，停药两天。西医内镜下随访治疗，从第0个月开始至第24个月，每6个月做一次电子胃镜检查，若出现≥5mm的病灶，则予以内镜下切除。 对照组：口服安慰剂颗粒，从第0个月开始至第12个月，早饭后、晚饭后温水冲服1次，每次服用1袋。随机分配到治疗组1的约有84例受试者。每服药五天，停药两天。西医内镜下随访治疗，从第0个月开始至第24个月，每6个月做一次电子胃镜检查，若出现≥5mm的病灶，则予以内镜下切除。

Description for medicine or protocol of treatment in detail：

Experimental group: take Shumu Liujunzi Fang granules orally. From the 0 th month to the 12 th month, take it once with warm water after breakfast and dinner, and take 1 bag each time. About 84 subjects were randomly assigned to treatment group 1. Every five days, stop taking medicine for two days. Follow up treatment under western medicine endoscopy: from the 0th month to the 24th month, electronic gastroscopy is performed every 6 months. If there are lesions ≥ 5mm, endoscopic resection is performed. Control group: take placebo granules orally. From the 0th month to the 12th month, take them once with warm water after breakfast and dinner, and take 1 bag each time. About 84 subjects were randomly assigned to treatment group 1. Every five days, stop taking medicine for two days. Follow up treatment under western medicine endoscopy: from the 0th month to the 24th month, electronic gastroscopy is performed every 6 months. If there are lesions ≥ 5mm, endoscopic resection is performed.

纳入标准：

（1）年龄≥18岁； （2）依据《2019年WHO（5th）胃肠道／肝胆胰神经内分泌肿瘤分类分级标准》结合《CSCO神经内分泌肿瘤诊疗指南（2021年版）》诊断为1型g-NETs：病理诊断为分化良好的胃神经内分泌肿瘤（NETG1或NETG2），化验血清胃泌素升高，胃壁细胞抗体阳性，内因子抗体阳性，维生素B12缺乏，胃镜表现为多发、息肉样病灶，胃镜及病理提示（自身免疫性）萎缩性胃炎，HP（-），排外2型g-NETs。 （3）签署知情同意书。

Inclusion criteria

（1）Age ≥ 18 years old （2）According to the WHO (5th) classification and grading standards for gastrointestinal / hepatobiliary pancreatic neuroendocrine tumors in 2019, combined with the CSCO guidelines for diagnosis and treatment of neuroendocrine tumors (2021 Edition), type 1 g-nets were diagnosed: gastric neuroendocrine tumors (netg1 or netg2) with good differentiation were pathologically diagnosed. Serum gastrin was elevated, gastric parietal cell antibodies were positive, internal factor antibodies were positive, vitamin B12 was deficient, and gastroscopy showed multiple and polypoid lesions, Gastroscopy and pathology suggested (autoimmune) atrophic gastritis, HP (-), exclusion type 2 g-nets. （3）Informed consent was signed.

排除标准：

（1）其他部位、类型的恶性肿瘤病史； （2）胃部外科手术史； （3）服用质子泵抑制剂、H2受体阻滞剂≥3个月； （4）合并影响研究评价的严重疾病； （5）参加本项目前3个月内参加过其他药物临床研究； （6）在备孕的患者； （7）妊娠或哺乳期妇女。

Exclusion criteria：

（1）Have a history of malignant tumors of other parts and types （2）Have a history of gastric surgery （3）Taking proton pump inhibitors and H2 receptor blockers for at least 3 months （4）Combined with serious diseases that affect the evaluation of the study （5）Participated in clinical research of other drugs within 3 months before participating in the project （6）Patients in preparation for pregnancy （7）Pregnant or lactating women.

研究实施时间：

Study execute time：

从From 2022-05-01

至To      2024-12-31

征募观察对象时间：

Recruiting time：

从From 2022-09-10

至To      2023-12-31

干预措施：

Interventions：

组别：

试验组

样本量：

84

Group：

Experimental group

Sample size：

干预措施：

疏木六君子汤联合西医内镜下治疗

干预措施代码：

01

Intervention：

Shumu Liujunzi Decoction combined with Endoscopic Treatment

Intervention code：

组别：

对照组

样本量：

84

Group：

Controlled group

Sample size：

干预措施：

安慰剂联合西医内镜下治疗

干预措施代码：

02

Intervention：

Placebo combined with Endoscopic Treatment

Intervention code：

样本总量 Total sample size ： 168

研究实施地点：

Countries of recruitment
and research settings：

国家：

中国

省(直辖市)：

河北

市(区县)：

Country：

China

Province：

Hebei

City：

单位(医院)：

河北医科大学第四医院

单位级别：

三级

Institution/hospital：

The Fourth Hospital of Hebei Medical University

Level of the institution：

Tertiary hospital

国家：

中国

省(直辖市)：

北京

市(区县)：

Country：

China

Province：

Beijing

City：

单位(医院)：

首都医科大学附属北京友谊医院

单位级别：

三级

Institution/hospital：

Beijing Friendship Hospital Capital Medical University

Level of the institution：

Tertiary hospital

国家：

中国

省(直辖市)：

河南

市(区县)：

Country：

China

Province：

Henan

City：

单位(医院)：

郑州大学第一附属医院

单位级别：

三级

Institution/hospital：

The First Affiliated Hospital of Zhengzhou University

Level of the institution：

Tertiary hospital

国家：

中国

省(直辖市)：

北京

市(区县)：

Country：

China

Province：

Beijing

City：

单位(医院)：

中国医学科学院肿瘤医院

单位级别：

三级

Institution/hospital：

Cancer Hospital Chinese Academy of Medical Sciences

Level of the institution：

Tertiary hospital

国家：

中国

省(直辖市)：

北京

市(区县)：

Country：

China

Province：

Beijing

City：

单位(医院)：

中日友好医院

单位级别：

三级

Institution/hospital：

China-Japan Friendship Hospital

Level of the institution：

Tertiary hospital

国家：

中国

省(直辖市)：

陕西

市(区县)：

Country：

China

Province：

Shaanxi

City：

单位(医院)：

西安交通大学第一附属医院

单位级别：

三级

Institution/hospital：

The First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University

Level of the institution：

Tertiary hospital

测量指标：

Outcomes：

指标中文名：

胃镜活检病理分级的变化

指标类型：

次要指标

Outcome：

Changes of pathological grade in gastroscopic biopsy

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

萎缩性胃炎内镜分级的变化

指标类型：

次要指标

Outcome：

Changes of endoscopic grading of atrophic gastritis

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

胃黏膜病理积分

指标类型：

附加指标

Outcome：

Pathological score of gastric mucosa

Type：

Additional indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

肝功能不全发生率

指标类型：

副作用指标

Outcome：

Incidence of liver dysfunction

Type：

Adverse events

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

胃黏膜改善的有效率变化

指标类型：

附加指标

Outcome：

Effective rate of gastric mucosa improvement

Type：

Additional indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

肾功能不全发生率

指标类型：

副作用指标

Outcome：

Incidence of renal insufficiency

Type：

Adverse events

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

EORTCQLQ–GI.NET21量表的改善程度

指标类型：

次要指标

Outcome：

Improvement degree of EORTCQLQ–GI.NET21 scale

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

肿瘤复发率

指标类型：

主要指标

Outcome：

Recurrence rate of the Tumor

Type：

Primary indicator

测量时间点：

入组后第12个月

测量方法：

胃镜检查

Measure time point of outcome：

The 12th month after enrollment

Measure method：

Gastroscopy

指标中文名：

肿瘤复发时间

指标类型：

次要指标

Outcome：

Recurrence time of the Tumor

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

QLQ-C30量表的改善程度

指标类型：

次要指标

Outcome：

Improvement degree of QLQ-C30 scale

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

中医症候积分的改善程度

指标类型：

次要指标

Outcome：

Improvement of TCM symptom scores

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

采集人体标本：

Collecting sample(s)
from participants：

标本中文名：

胃粘膜组织

组织：

胃

Sample Name：

Gastric mucosal tissue

Tissue：

stomach

人体标本去向

使用后销毁

说明

Fate of sample 

Destruction after use

Note：

标本中文名：

血液

组织：

Sample Name：

Blood

Tissue：

人体标本去向

使用后销毁

说明

Fate of sample 

Destruction after use

Note：

征募研究对象情况：

尚未开始

Not yet recruiting

年龄范围：

最小 18 岁
Min age years
最大 岁
Max age years

Recruiting status：

Participant age：

性别：

Gender：

男女均可

Both

随机方法（请说明由何人用什么方法产生随机序列）：

由本项研究中不负责入组随访患者、或不负责对患者实施辅助检查操作、或不负责进行疗效评估的人员使用随机数表法进行随机化。

Randomization Procedure (please state who generates the random number sequence and by what method)：

The random number table method was used for randomization by the personnel in this study who were not responsible for the follow-up of patients, the auxiliary examination of patients, or the efficacy evaluation.

盲法：

本项目为多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，为确保盲法顺利实施，故设立监督者。监督者由本项研究中不负责入组随访患者、或不负责对患者实施辅助检查操作、或不负责进行疗效评估的人员组成。监督者将外观、口味完全相同的“疏木六君子方”颗粒剂和安慰剂编号记录并分配包装，制作盲底及紧急破盲文件，药物设盲情况在揭盲前需对研究者和研究对象严格保密。带有编号的药物（包括试验药物和安慰剂）会提前寄往各中心妥善保存，当研究中心入组新患者后，研究者要通知监督者，监督者会告知研究者新入组患者的“患者编号-药物编号”，研究者需按照药物编号分发药物。

Blinding：

This project is a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. In order to ensure the smooth implementation of blinding, a supervisor is set up. The supervisor is composed of the personnel who are not responsible for the follow-up of the patients, the auxiliary examination of the patients, or the efficacy evaluation in this study. The supervisor numbered and distributed the "Shumu Liujunzi Fang" granules and placebos with the same appearance and taste, and made blind background and emergency blind breaking documents. The blinding situation of the drug should be kept strictly confidential to the researcher and the research object before Unblinding. Drugs with numbers (including trial drugs and placebos) will be sent to each center in advance for proper storage. When new patients are enrolled in the study center, the researcher will notify the supervisor, who will inform the researcher of the "patient number - drug number" of new patients. The researcher shall distribute drugs according to the drug number.

是否共享原始数据：

IPD sharing：

否

No

共享原始数据的方式（说明：请填入公开原始数据日期和方式，如采用网络平台，需填该网络平台名称和网址）：

临床试验结束后通过发表论文公布

The way of sharing IPD”(include metadata and protocol, If use web-based public database, please provide the url)：

After the clinical trial, it will be published by publishing papers

数据采集和管理（说明：数据采集和管理由两部分组成，一为病例记录表(Case Record Form, CRF)，二为电子采集和管理系统(Electronic Data Capture, EDC)，如ResMan即为一种基于互联网的EDC：

研究通过病例记录表(Case Record Form, CRF)进行采集数据，并通过基于中日友好医院开发的电子采集和管理系统(Electronic Data Capture, EDC)进行数据管理。

Data collection and Management (A standard data collection and management system include a CRF and an electronic data capture：

The study collected data through case record form (CRF) and managed data through electronic data capture (EDC) developed by China Japan Friendship Hospital.

数据管理委员会：

Data Managemen Committee：

研究计划书或研究结果报告发表信息
（杂志名称、期、卷、页，时间；或网址）：

Publication information of the protocol/research results report
(name of the journal, volume, issue, pages, time; or website):

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