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火把花根片联合他克莫司治疗中危特发性膜性肾病的 多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验

注册号：

Registration number：

ITMCTR2200005596

最近更新日期：

Date of Last Refreshed on：

2022-02-03

注册时间：

Date of Registration：

2022-02-03

注册号状态：

Registration Status：

预注册

Prospective registration

注册题目：

火把花根片联合他克莫司治疗中危特发性膜性肾病的 多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验

Public title：

Efficacy and Safety of Tripterygium hypoglaucum Root Tablet combined with Tacrolimus Therapy in primary membranous nephropathy with moderate risk : a double-blind, randomised, controlled trial

注册题目简写：

English Acronym：

研究课题的正式科学名称：

火把花根片联合他克莫司治疗中危特发性膜性肾病的 多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验

Scientific title：

Efficacy and Safety of Tripterygium hypoglaucum Root Tablet combined with Tacrolimus Therapy in primary membranous nephropathy with moderate risk : a double-blind, randomised, controlled trial

研究课题的正式科学名称简写：

TREND

Scientific title acronym：

TREND

研究课题代号(代码)：

Study subject ID：

在二级注册机构或其它机构的注册号：

The registration number of the Partner Registry or other register：

ChiCTR2200056304 ; ChiMCTR2200005596

申请注册联系人：

陈江华

研究负责人：

陈江华

Applicant：

Jianghua Chen

Study leader：

Jianghua Chen

申请注册联系人电话：

Applicant telephone：

+86 13905814085

研究负责人电话：

Study leader's telephone：

+86 13905814085

申请注册联系人传真 ：

Applicant Fax：

研究负责人传真：

Study leader's fax：

申请注册联系人电子邮件：

Applicant E-mail：

chenjianghua@zju.edu.cn

研究负责人电子邮件：

Study leader's E-mail：

chenjianghua@zju.edu.cn

申请单位网址(自愿提供)：

Study leader's website(voluntary supply)：

研究负责人网址(自愿提供)：

Study leader's website
(voluntary supply)：

申请注册联系人通讯地址：

浙江省杭州市庆春路79号

研究负责人通讯地址：

浙江省杭州市庆春路79号

Applicant address：

79 Qingchun road, Hangzhou, Zhejiang, China

Study leader's address：

79 Qingchun road, Hangzhou, Zhejiang, China

申请注册联系人邮政编码：

Applicant postcode：

研究负责人邮政编码：

Study leader's postcode：

申请人所在单位：

浙江大学医学院附属第一医院肾脏病中心

Applicant's institution：

Ethics Committee of the First Affiliated Hospital, College of Medicine, Zhejiang University

是否获伦理委员会批准：

Approved by ethic committee：

伦理委员会批件文号：

Approved No. of ethic committee：

伦理委员会批件附件：

Approved file of Ethical Committee：

批准本研究的伦理委员会名称：

Name of the ethic committee：

伦理委员会批准日期：

Date of approved by ethic committee：

2013/8/26 0:00:00

伦理委员会联系人：

Contact Name of the ethic committee：

伦理委员会联系地址：

Contact Address of the ethic committee：

伦理委员会联系人电话：

Contact phone of the ethic committee：

伦理委员会联系人邮箱：

Contact email of the ethic committee：

研究实施负责（组长）单位：

浙江大学医学院附属第一医院

Primary sponsor：

The First Affiliated Hospital, College of Medicine, Zhejiang University

研究实施负责（组长）单位地址：

浙江省杭州市庆春路79号

Primary sponsor's address：

79 Qingchun road, Hangzhou, Zhejiang, China

试验主办单位(项目批准或申办者)：

Secondary sponsor：

国家：

中国

省(直辖市)：

浙江

市(区县)：

Country：

杭州

Province：

Zhejiang

City：

单位(医院)：

浙江大学医学院附属第一医院

具体地址：

浙江省杭州市庆春路79号

Institution
hospital：

The First Affiliated Hospital, College of Medicine, Zhejiang University

Address：

79 Qingchun road, Hangzhou, Zhejiang, China

经费或物资来源：

中华国际医学交流基金会

Source(s) of funding：

China International Medical Foundation

研究疾病：

原发中危膜性肾病

研究疾病代码：

Target disease：

primary membranous nephropathy with moderate risk

Target disease code：

研究类型：

Study type：

干预性研究

Interventional study

研究设计：

Study design：

随机平行对照

randomized controlled trial(parallel group design)

研究所处阶段：

Study phase：

上市后药物

Post-marketing clinical trial

研究目的：

在常规应用肾素-血管紧张素系统阻滞剂及其他降压等支持治疗的背景下，评价火把花根片联合他克莫司，相比他克莫司单药对于中危膜性肾病患者在降低蛋白尿方面的疗效和安全性。

Objectives of Study：

The purpose of this study is to evaluate?the efficacy and safety of Colquhounia Root Tablets combined with tacrolimus, compared to tacrolimus, in reducing proteinuria in patients with membranous nephropathy who are at moderate risk of disease progression. All patients continued optimized renin-angiotensin system blockers or other antihypertensive as supportive treatments throughout the trial.

药物成份或治疗方案详述：

受试者将被按照 1:1 比例随机分配到为期12个月对照组和试验组： 1.对照组：他克莫司胶囊联合安慰剂 2.试验组：他克莫司胶囊联合火把花根片 所有受试者同时也将接受指南要求的无激素或免疫抑制剂的标准基础治疗 诱导期治疗：第1-6个月 他克莫司：对照组和试验组统一方案 1）他克莫司初始剂量 0.05 mg/kg/d，分2次空腹口服； 2）检测血药谷浓度在5-10 ng/ml，依据血药浓度调整药物剂量。 火把花根片/安慰剂： 1）火把花根片/安慰剂 5粒TID口服用治疗连续6个月。 维持期治疗：第7-12个月 患者蛋白尿较基线减少≥ 50%： 1）他克莫司调整血药谷浓度至3-6 ng/ml，至研究结束； 2）火把花根片/安慰剂减量至4粒TID，口服3个月；减量至3粒TID，至研究结束。 患者蛋白尿减少了不到 50% ：治疗失败 1）如患者病情稳定，他克莫司调整血药谷浓度至3-6 ng/ml，火把花根片/安慰剂减量至4粒TID，3个月；减量至3粒TID，至研究结束； 如患者病情加剧（如24h尿蛋白定量＞8g），依据患者病情调整治疗方案。

Description for medicine or protocol of treatment in detail：

Participants will be randomized 1:1 to a 12-month control group and intervention group 1.Control group: tacrolimus capsules combined with placebo 2.Intervention group: tacrolimus capsules combined with Colquhounia Root Tablets All subjects will continue standard basic treatment without hormones or immunosuppressive agents as required by the guidelines Induction treatment: from the 1st to 6th month Tacrolimus (TAC): The same treatment regimen will be used in the intervention group and the control group 1.TAC will be initiated on a starting dose of 0.05 mg/kg/day p.o., divided into two equal doses given at 12-h intervals, 2.The dose is adjusted according to the target trough blood concentration of 5–10 ng/ml. Colquhounia Root Tablet (CRT)/placebo: 1.CRT/placebo will be given 5 tablets TID orally. Maintenance treatment: from the 7th to 12th month If The patients proteinuria decreased by ≥ 50% from baseline: 1.The dose of TAC will be adjusted according to the target trough blood concentration of 3–6 ng/ml, 2.The dose of CRT/placebo will be adjusted to 4 tablets TID for 3 months and adjusted to 3 tablets TID for the last 3 months. If The patients proteinuria decreased by less than 50%: (treatment failed) 1.If the patient’s condition is stable, the dose of TAC will be adjusted according to the target trough blood concentration of 3–6 ng/ml, and the dose of CRT/placebo adjusted to 4 tablets of TID for 3 months, adjust the dose to 3 tablets of TID for the last 3 months. 2.If the patient's condition deteriotated (such as urine protein > 8g/d), the treatment regimen will be adjusted according to the patient's condition.

纳入标准：

1.年龄45 - 75岁； 2.5年内肾活检证实和符合MN的临床表现和血清学检查的患者并评估排除其他因素确诊为原发性膜性肾病； 3.依据指南建议最大剂量或最大耐受剂量服用稳定剂量的ACEi和/或ARB和/或他汀类药物和/或利尿剂。ACEi或ARB的剂量至少8周内必须保持稳定，定义为8周内剂量变化< 25%； 4.患者蛋白尿水平，≥3.5g/ 天，<8g/ 天； 5.eGFR ≥ 60 ml/min/1.73平米。

Inclusion criteria

1.Age 45-75 years old; 2.Those whose clinical manifestation and renal biopsy pathologic diagnosis are PMN with secondary membranous nephropathy excluded; 3.Those who take a stable dose of ACEi and/or ARB and/or statins and/or diuretics in accordance with the maximum dose or maximum tolerated dose recommended by the guidelines for at least 8 weeks, which is defined as a dose change of <25% within 8 weeks; 4.Urinary protein ≥3.5g/day and <8g/day; 5.Estimated GFR ≥ 60 ml/min/1.73m2; 6.Patients who have signed the informed consent forms.

排除标准：

1.继发性膜性肾病（如由乙型肝炎、红斑狼疮、药物、恶性肿瘤等引起）； 2.PLA2R抗体 ＞ 150 RU/ml； 3.体重＞90KG； 4.患者有生育需求； 5.在过去 3 月内使用过免疫抑制剂或1年内使用CD20单抗治疗； 6.无法解释的6个月内eGFR下降20%（eGFR下降不是膜性肾病以外的原因引起的，如肾素-血管紧张素阻滞剂的起始治疗或血容量减少）； 7.患者存在严重的、致残的或者威胁生命的与肾病综合征相关的并发症； 8.患者血清白蛋白水平 < 20g/L； 9.移植肾患者； 10.正在或计划怀孕及哺乳的患者； 11.14 天内有活动性全身细菌、病毒（包括 COVID-19）或真菌感染或疑似感染存在（根据研究者判断），或有重度复发性细菌感染病史；或7 天内出现发热 ≥ 38°；或人类免疫缺陷病毒（HIV）感染病史；或有明确诊断的慢性乙型肝炎（HBV）或丙型肝炎（HCV）； 12.明显的肝脏疾病，如ALT大于上限值的2倍，或总胆红素大于上限值的1.5倍； 13.恶性或未控制的高血压（收缩压>160mmHg 或舒张压>110mmHg）； 14.血白细胞计数＜3.0×109/L，或血红蛋白＜80g/L，或血小板＜80×109/L，或其他血液系统疾病； 15.有糖尿病病史； 16.心力衰竭（NYHA III-IV级）； 17.严重心率失常； 18.发生过脑卒中、TIA、急性心肌梗死、不稳定型心绞痛或心源性或不明原因的晕厥； 19.有恶性肿瘤史； 20.有活动性消化性溃疡病史或消化道出血病史； 21.主管医生认为不能依从研究方案的病人； 22.其他医学情况或相关实验室检测结果，研究者认为不适合参加该研究。

Exclusion criteria：

1.Those who are secondary cause of MN (eg. hepatitis B, lupus erythematosus, drugs, malignant tumors, etc.); 2.PLA2R antibody ＞ 150 RU/ml; 3.Those whose weight ＞90KG; 4.Those who have fertility needs; 5.Those who have used immunosuppression in the past 3 months or used CD20 monoclonal antibody treatment within 1 year; 6.Those whose eGFR decrease with unexplained reasons in by 20% within 6 months (The decrease is not caused by PMN); 7.Those who has serious, disabling or life-threatening complications related to PMN; 8.Serum albumin level <20g/L; 9.Those with kidney transplantation; 10.Those who are or plan to become pregnant or breastfeeding; 11.Those who infected by active systemic bacterial, virus (including COVID-19) or fungal infection or suspected infection within 14 days, or history of severe recurrent bacterial infection; or fever ≥ 38° within 7 days; or history of human immunodeficiency virus (HIV) infection; or chronic hepatitis B (HBV) or hepatitis C (HCV) with a clear diagnosis; 12.Those who have obvious liver disease, such as ALT greater than 2 times the upper limit, or total bilirubin greater than 1.5 times the upper limit; 13.Those whose have malignant or uncontrolled hypertension (systolic blood pressure >160mmHg or diastolic blood pressure >110mmHg); 14.Those whose have white blood cell count <3.0×109/L, or hemoglobin <80g/L, or platelets <80×109/L, or other blood system diseases; 15.Those who have a history of diabetes; 16.Those with heart failure (NYHA III-IV grade); 17.Those with severe arrhythmia; 18.Those with stroke, TIA, acute myocardial infarction, unstable angina, or cardiogenic or unexplained syncope occurred; 19.Those with a history of malignant tumors; 20.Those with a history of active peptic ulcer or gastrointestinal bleeding; 21.Those who cannot comply with the research protocol by research sponsor; 22.For security reasons, the research sponsor proposed to stop the study.

研究实施时间：

Study execute time：

从From 2021-12-29

至To      2024-03-29

征募观察对象时间：

Recruiting time：

从From 2022-04-29

至To      2023-04-30

干预措施：

Interventions：

组别：

安慰剂组

样本量：

60

Group：

control group

Sample size：

干预措施：

他克莫司胶囊联合安慰剂

干预措施代码：

Intervention：

Intervention code：

组别：

试验组

样本量：

0

Group：

Sample size：

干预措施：

他克莫司胶囊联合火把花根片

干预措施代码：

Intervention：

Intervention code：

样本总量 Total sample size ： 120

研究实施地点：

Countries of recruitment
and research settings：

国家：

中国

省(直辖市)：

杭州

市(区县)：

Country：

China

Province：

Hangzhou

City：

单位(医院)：

浙江大学医学院附属第一医院

单位级别：

国家综合性三级甲等医院

Institution/hospital：

The First Affiliated Hospital, College of Medicine, Zhejiang University

Level of the institution：

National comprehensive tertiary A

测量指标：

Outcomes：

指标中文名：

探索火把花根片联合他克莫司治疗特发性膜性肾病的可行性

指标类型：

附加指标

Outcome：

Explore the feasibility of TRT combined with TAC in the treatment of PMN

Type：

Additional indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

治疗3月、6月时与基线相比，血清抗磷脂酶A2受体（PLA2R）抗体的变化

指标类型：

附加指标

Outcome：

The changes in serum anti-phospholipase A2 receptor (PLA2R) antibodies compared with baseline at 3 and 6 months

Type：

Additional indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

治疗3月及12月时膜性肾病的完全及部分缓解

指标类型：

次要指标

Outcome：

The measure is CR and PR at 3 and 12 months

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

治疗3月、6月及12月时与基线相比尿蛋白的变化

指标类型：

次要指标

Outcome：

The changes of urine protein compared to baseline at 3, 6, and 12 months.

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

特别关注的不良事件

指标类型：

主要指标

Outcome：

Adverse events of special concern:

Type：

Primary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

用EQ-5D问卷进行评估的的健康相关生活质量

指标类型：

主要指标

Outcome：

The health-related quality of life assessed by EQ-5D questionnaire

Type：

Primary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

治疗6月时膜性肾病的完全及部分缓解

指标类型：

主要指标

Outcome：

The primary outcome measure is complete remission and partial remission at 6 months

Type：

Primary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

治疗3月、6月及12月时与基线相比eGFR 的变化

指标类型：

次要指标

Outcome：

The changes of eGFR compared to baseline at 3, 6, and 12 months.

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

完全及部分缓解的中位时间

指标类型：

次要指标

Outcome：

The measure is the median time of CR and PR.

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

任何严重不良事件

指标类型：

副作用指标

Outcome：

Any serious adverse events

Type：

Adverse events

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

采集人体标本：

Collecting sample(s)
from participants：

标本中文名：

尿液

组织：

Sample Name：

Urine

Tissue：

人体标本去向

使用后销毁

说明

Fate of sample 

Destruction after use

Note：

标本中文名：

血液

组织：

Sample Name：

"Blood

Tissue：

人体标本去向

使用后销毁

说明

Fate of sample 

Destruction after use

Note：

标本中文名：

血浆

组织：

Sample Name：

plasma

Tissue：

人体标本去向

使用后销毁

说明

Fate of sample 

Destruction after use

Note：

征募研究对象情况：

尚未开始

Not yet recruiting

年龄范围：

最小 45 岁
Min age years
最大 75 岁
Max age years

Recruiting status：

Participant age：

性别：

Gender：

男女均可

Both

随机方法（请说明由何人用什么方法产生随机序列）：

随机化过程使用电子生成的随机列表，按中心和随机排列的数据块分层。研究人员通过与中心研究室工作人员电话联系，将患者分配到不同的研究治疗组。分配顺序由中心办公室工作人员保管，直到参与者被不可逆转地分配到治疗组。一个不知道治疗分配的独立委员会对终点结果进行评估分析。使用随机编号的操作流程，IVRS（InteractiveVoice Response System，交互式语音应答系统）进行随机化编号

Randomization Procedure (please state who generates the random number sequence and by what method)：

The randomization process USES electronically generated random lists, layered by center and randomly arranged blocks. The researchers assigned the patients to different treatment groups by telephone from the center's laboratory staff.

盲法：

Blinding：

是否共享原始数据：

IPD sharing：

是

Yes

共享原始数据的方式（说明：请填入公开原始数据日期和方式，如采用网络平台，需填该网络平台名称和网址）：

相关网站和文章

The way of sharing IPD”(include metadata and protocol, If use web-based public database, please provide the url)：

Related websites and articles

数据采集和管理（说明：数据采集和管理由两部分组成，一为病例记录表(Case Record Form, CRF)，二为电子采集和管理系统(Electronic Data Capture, EDC)，如ResMan即为一种基于互联网的EDC：

1.临床数据采集系统的建立: 本研究采用电子数据采集系统（EDC）。数据管理员在国家认可的EDC系统平台的基础上根据按方案建立的eCRFs建立本研究采集系统，并进行校检与维护。数据库建立在云端服务器或指定的服务器上。 2.数据的录入、质疑与修改: 数据录入由各参与单位的研究者或受到授权的临床研究协调员（CRC）在各研究中心依托网络使用受试者的原始病例实施录入EDC系统。数据管理员通过网络在EDC进行第一遍质疑。研究者或CRC根据质疑进行回答并做必要的数据修改，质疑、修改过程将自动留痕。在所有数据采集结束后，数据管理员将全部数据导出，使用由SAS软件预先编制好的核查程序进行核查，如果发现新的问题，将由数据管理员向研究者发出第二遍质疑。直至没有质疑。研究者或CRC根据质疑进行回答并做必要的数据修改，修改过程将自动留痕。 3.数据的锁定: 在所有疑问均得到解决并确认后，由数据管理员写出数据管理审核报告，由主要研究者、申办者、统计分析人员和数据管理人员召开盲态审核会议，确定不良事件和试验用药的关系，确定分析数据集，并对审核后的数据进行锁定，锁定后的数据文件不再做改动。

Data collection and Management (A standard data collection and management system include a CRF and an electronic data capture：

1. Establishment of clinical data acquisition system: this study adopted electronic data acquisition system (EDC). On the basis of the nationally recognized EDC system platform, the data manager establishes the collection system of this research according to the eCRFs established according to the scheme, and carries out the verification and maintenance. The database is built on a cloud server or specified server. 2. Data entry, query and modification: the data entry shall be carried out in the EDC system by the researchers of each participating unit or the authorized clinical research coordinator (CRC) in each research center using the original case of the subject on the basis of the network. Data administrator through the network in the EDC for the first time. The researcher or CRC will answer the question according to the question and make necessary data modification. The question and modification process will automatically leave a mark. After the completion of all data collection, the data manager will export all the data and use the verification program prepared in advance by the SAS software for verification. If new problems are found, the data manager will issue a second challenge to the researcher. Until there is no doubt. The investigator or CRC will respond to the query and make the necessary data changes, which will be automatically imprinted. 3. The data lock: after all questions are resolved and confirmed by the data administrator write data management audit report, by the principal investigator, the sponsor, statistical analysis and data management personnel blind state audit meeting, determine the adverse events and the relationship between the experimental drug, analysis of data sets is determined, and the audit data lock, lock after data file is no longer make changes.

数据管理委员会：

Data Managemen Committee：

暂未确定

Not yet

研究计划书或研究结果报告发表信息
（杂志名称、期、卷、页，时间；或网址）：

Publication information of the protocol/research results report
(name of the journal, volume, issue, pages, time; or website):

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